与红斑痤疮治疗相关的四环素作用
H.C. Korting C. Schöllmann
慕尼黑大学
概要
直到今天，红斑痤疮的发病机制仍不清楚。然而，近年来越来越多的证据表明，红斑痤疮具有炎症性病变、红斑、毛细血管扩张、赘疣和眼部症状等常见症状，具有炎症性质。多西环素等四环素衍生物成功用于治疗痤疮和红斑痤疮等皮肤病似乎通过各种作用方式抑制了参与发病机制的不同炎症途径。虽然皮肤病的数据相对较少，但四环素的以下作用模式似乎与有效治疗痤疮和红斑痤疮最相关：抑制基质金属蛋白酶、下调细胞因子、抑制细胞运动和增殖、抑制肉芽肿形成、活性氧、一氧化氮和血管生成的抑制作用，而磷脂酶 A2 的抑制作用似乎不太重要。腐生螨蠕形螨的作用仍有待阐明。需要进一步的研究来进一步阐明四环素在红斑痤疮治疗中的作用。
酒渣鼻的病理生理学
酒渣鼻是一种常见的慢性皮肤病，通常诊断不足，病因不明。与这种疾病相关的各种临床表现最常发生在浅肤色的高加索人群以及 30 至 50 岁的人群中 [1, 2]。迄今为止，传统观点认为红斑痤疮在女性中比在男性中更常见 [2]，而最近一项基于对 50,235 名门诊患者进行的红斑痤疮横断面研究（1995-2002 年）的分析表明，总体而言，两者性别同样受到疾病的影响 [3] 。红斑痤疮的皮肤病主要影响面颊、鼻子、下巴和前额中央。此外，这种疾病可能与眼部表现有关 [4]。与酒渣鼻相关的耳朵最严重的症状是间歇性的、中央面部潮红和红斑。超过 90% 的红斑痤疮患者每天在超过 60% 的受影响个体中出现持续长达 30 分钟的潮红[5-7]。随着循环的重复，潮红变得更加突出，面部发红加深，最终面部潮红的反复发作可能导致持续性红斑和毛细血管扩张[8]。许多患者遭受与潮红发作相关的刺痛疼痛，潮红发作可能无法预料或与环境、化学、食物或情绪触发因素有关，尤其是暴露在阳光下 [1]。
直到今天，红斑痤疮的发病机制仍不为人知。然而，近年来越来越多的证据表明，红斑痤疮具有炎症性质，尽管大多数数据起源于与红斑痤疮相关的疾病，即寻常痤疮和最常见的牙周炎。例如，在对痤疮患者炎症性病变的活检中，可以证明促炎性细胞因子如肿瘤坏死因子- (TNF-) 和白细胞介素-1 (IL-1) 的增加 [9]。这些细胞因子引发一系列反应，例如基质金属蛋白酶 (MMP) 的释放，尤其是 MMP-1、-3 和 -9，参与细胞外基质的降解和炎症损伤，进而支持丘疹脓疱病变的发展[10, 11]。这种损伤发生在蔷薇属中的事实也支持这种疾病的炎症病理生理学论点。无论如何，另外两种炎症介质，活性氧 (ROS) 和一氧化氮 (NO)，已被证明在红斑痤疮的病理生理学中发挥作用 [12, 13]。特别是已经表明，患有严重酒渣鼻的患者对 ROS 的促炎和破坏作用的防御能力受损 [11, 14]。 NO 等活性氮中间体反过来负责血管扩张，可能导致血管通透性增加和水肿，并支持红斑和毛细血管扩张 [11]。潮红是由毛细血管扩张引起的皮肤血流量增加引起的，据信受血管舒缩控制 [8]。它似乎源于皮肤血管舒缩反应的失调，由神经源性、激素、热、局部或其他刺激触发，导致血管异常和持续扩张 [15]。值得一提的是，潮红——至少在红斑血管扩张型红斑痤疮中——可能部分是由于肾上腺素能受体的异常表达、功能、分布或反应性 [15]。
文献中也讨论了幽门螺杆菌感染和红斑痤疮之间可能存在的联系 [11]。一些作者还提出，微观腐生螨 - 称为毛囊蠕形螨 - 在丘疹脓疱酒渣鼻中发挥致病作用 [16-21]。数量增加的螨虫可能通过引发炎症或过敏反应、毛囊的机械阻塞或作为微生物的载体而参与红斑痤疮的发病机制 [17, 22]。有人建议用标准化皮肤表面活检确定的 D. folliculorum 1 5/cm 2 的密度可被视为致病 [18]，但其他观察表明 D. folliculorum 的密度增加，在至少在口周皮炎中，是一种继发现象，与先前的局部类固醇治疗有关 [23]。最近可以证明，红斑痤疮的症状会因触发先天免疫反应的因素而加剧，例如释放cathelicidin 抗菌肽。这些肽由角质形成细胞产生和分泌[24]。很明显，cathelicidin 在皮肤炎症反应中发挥作用 [25]，尤其是对于cathelicidin LL-37 [24]。玫瑰痤疮患者的面部皮肤中表达异常高水平的导管素，而在玫瑰痤疮中发现的特定蛋白水解加工形式的导管素肽与正常个体不同 [25]。这意味着在红斑痤疮的发病机制中，cathelicidin 肽被异常加工成诱导炎症的形式 [26]。如果皮肤 pH 值的变化在病理生理学中发挥作用，因为据报道有几种皮肤疾病，如刺激性接触皮炎、特应性皮炎、鱼鳞病或寻常痤疮 [27] 仍有待澄清。总之，有充分的证据表明，红斑痤疮的所有耻辱都是炎症过程的表现。参与该病发病机制的炎症途径很可能同时导致常见的主诉，如狭义炎症性病变、红斑、毛细血管扩张、赘疣和眼部症状 [28]。这一观点得到了以下事实的支持：强力霉素等药物成功用于治疗酒渣鼻，抑制了各种炎症途径，最终导致症状改善 [9, 13, 29-31]。此外，强力霉素的抗炎特性与红斑痤疮的病理生理炎症机制密切相关[31]。
四环素及其在酒渣鼻治疗中的作用
四环素是广谱抗生素，几十年来一直用于治疗酒渣鼻 [9]。 用四环素治疗丘疹脓疱型红斑痤疮需要 3 或 4 周的治疗方案才能显着改善 [32]。 四环素（每天 250-1,000 毫克）、强力霉素（每天 100-200 毫克，最近也证明了每天 20-40 毫克）和米诺环素（每天 50-100 毫克）是最常用的化合物 [33] 。 直到最近，使用口服四环素治疗酒渣鼻主要是基于临床经验和有限数量的安慰剂对照研究 [9, 34, 35]
然而，最近的研究是在足够多的患者的基础上进行的，因此可以认为是高质量的 [31]。今天，四环素在皮肤病中的有效性被认为取决于尽管最初是作为抗菌药物开发的，但它们的非抗生素作用。四环素除了作为抗生素外，还可能通过不同的作用机制影响炎症 [31, 36]、细胞增殖 [37]、细胞凋亡 [38, 39] 和血管生成 [40]。特别是，四环素类药物减少炎症反应的能力显着有助于红斑痤疮等各种适应症的临床有效性 [30]。然而，观察到四环素在离体条件下增加环加氧酶 2 的表达并增加前列腺素 E2 的产生 [41] 与前面描述的数据不一致，因为环加氧酶 2 和前列腺素众所周知，E2 激活会传播炎症过程 [42]。如今，第二代四环素类药物，包括米诺环素，尤其是强力霉素，最常用于治疗酒渣鼻。与母体药物相比，新一代四环素类药物具有更高的生物利用度、更长的消除半衰期，并且可以与食物一起服用，从而最大限度地减少胃肠道副作用 [43] 。与母体药物相比，一个很大的优势是这些物质对已经在亚抗菌但抗炎剂量下的红斑痤疮患者有帮助 [31]。因此，一种有效且可耐受的长期治疗是可行的，而不会产生长期抗生素的风险，即不希望的不良反应，如胃肠道不适、念珠菌性外阴阴道炎和/或产生抗抗生素微生物。生物体 [44] 。亚抗菌剂量的强力霉素是唯一在美国被批准长期使用长达 12 个月的四环素 [33]。 20 mg 盐酸多西环素每日两次或 40 mg 每日一次的剂量已被证明可有效治疗丘疹脓疱型酒渣鼻，且风险收益比极佳。特别是发现 40 毫克多西环素控释制剂，每天一次作为 Oracea TM 应用，在治疗红斑痤疮时具有最高的抗炎功效 [45]。在亚抗菌剂量下，长期使用抗炎剂量的强力霉素可能不会传播细菌耐药性 [33, 44, 46]。两项 III 期、平行组、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究实际上进一步证明了 16 周抗炎性多西环素（40 毫克，每天一次）治疗患有以下疾病的患者的有效性和安全性。酒渣鼻 [31] 。这种药物导致炎症性病变显着减少 [31]。因此，除了使用甲硝唑或壬二酸进行局部治疗外，每天使用一次抗炎强力霉素（40 毫克）必须被认为是治疗丘疹脓疱性酒渣鼻的有希望的策略。然而，据我们所知，尚不清楚四环素类药物，尤其是强力霉素是否能够改善潮红症状，而选择性 1-肾上腺素受体激动剂（如羟甲唑啉）的局部应用似乎在这方面是成功的 [15]。这一发现与以下观点一致：潮红可能至少部分是由于肾上腺素能受体的异常表达、功能、分布或反应性造成的 [15]。
四环素衍生物，尤其是强力霉素及其作用方式
抑制 MMP 在 1980 年代，Golub 等人。 [47] 发现了四环素的一种新的非抗菌特性。他们发现四环素能够抑制来自多种细胞（如中性粒细胞和巨噬细胞）和组织（如皮肤）的间质 MMP 的活性 [47, 48]。 MMPs 是锌依赖性酶，显着参与结缔组织的重塑。它们由共同降解细胞外基质的大部分组成大分子的常驻细胞和炎症细胞分泌。这些酶及其亚群胶原酶（MMP-1、MMP-8、MMP-13）和明胶酶（MMP-2、MMP-9）在炎症性疾病、伤口愈合、胚胎发生、tu mor 侵袭和血管生成 [30, 49] 。此外，如体外和体内急性炎症模型中所示，MMP 会导致细胞因子（即 IL-1）诱导的血管功能障碍 [50]（图 1）。后来观察到，四环素对 MMPs 的抑制在物种、组织甚至来自同一组织的细胞之间存在差异 [51]。此外，可以证明四环素家族的成员抑制细胞外胶原酶活性的效力不同，半合成药物强力霉素和米诺环素比四环素本身更有效 [48, 52]
体外和体内研究报告说，四环素衍生物能够抑制各种 MMP 的活性，这些 MMP 在细胞外基质的分解中发挥作用，包括 MMP-13 (collagenase-3)、MMP-8 (collagenase-2) , MMP-1 (collagenase-1), MMP-2 (gela tinase A), MMP-9 (gelatinase B) 和 MMP-12 (macrophage metalloelalastase) [11, 31, 53, 54]。对于一些 MMP，已经表明，除了抑制 MMP 活性外，四环素衍生物如强力霉素还可以降低转录水平的酶表达。
虽然在牙周炎治疗的背景下详细描述了低剂量强力霉素对 MMP 的抑制作用 [56-60]，但痤疮或酒渣鼻等皮肤病的可用数据相对较少。然而，有数据表明 MMP-9 也可以被四环素衍生物抑制，这可能是由于已知储存 MMP-9 的中性粒细胞的趋化性降低[30]。多西环素对 MMP-9 水平的抑制作用可以通过使用小鼠实验性干眼模型的研究得到批准 [61]。 Kim 等人的研究。 [62] 显示多西环素在培养的角膜上皮细胞中抑制 TGF-1 诱导的 MMP-9 产生，也表明这一发现可能与眼部红斑痤疮的发病机制有关 [49, 62]。更明显的是，最近的研究甚至表明，泪液中高水平的 MMP-8 与眼部红斑痤疮相关，而低剂量的强力霉素能够降低这些患者病理性升高的水平。 Määtä 等人。实际上发现，眼部红斑痤疮患者的平均 MMP-8 浓度（157 g/ml）明显高于正常受试者（53 g/ml），但眼部红斑痤疮患者的平均 MMP-8 浓度分别降至 79 和 53 g/ml分别用低剂量强力霉素治疗 4 周和 8 周后（图 2）。 MMP-8 水平的降低与患者主观症状的缓解有关 [63]。迄今为止，盐酸多西环素是唯一一种能够抑制MMPs的药物已足以获批临床使用[64]，但其在分子水平上的确切作用方式尚不清楚。最近的研究表明，强力霉素不直接抑制 MMP 或这些蛋白酶的合成/分泌。尽管口服多西环素导致表浅眼部疾病（尤其是酒渣鼻）患者的 MMP 消失，这表明疾病进展，但在他们的泪液样本中未检测到多西环素 [65]。因此，强力霉素似乎以间接方式影响 MMP。
抑制磷脂酶 A2
细胞外磷脂酶 A2 (PLA2) 在关节和关节外炎症过程中起重要作用 [66]。 四环素类米诺环素和在较小程度上的强力霉素已被证明在体外对胰腺和非胰腺 PLA2 均有抑制作用 [66]。 然而，在临床使用中，体外抑制急性坏死性胰腺炎患者血清中酶活性所需的强力霉素浓度高于静脉注射后达到的浓度[67]。 因此，到目前为止，多西环素在体内抑制 PLA2 的重要性，特别是在红斑痤疮等皮肤病中的重要性仍不清楚，特别是在发现红斑痤疮患者的眼泪中，更具体地说，在干眼症患者的眼泪中， 与正常对照组相比，IIA 组 PLA2 的含量显着降低 [68]。
细胞因子的下调
来自痤疮患者的炎症性病变含有升高的促炎细胞因子，如 TNF-和 IL-1，这些细胞因子被假定参与痤疮的炎症级联反应 [9] 并引发化学反应，如某些 MMP 的释放 [13]。有证据表明，亚抗菌剂量的四环素通过其下调特性 [36] 减少炎症，特别是对于 TNF-和 IL-1 [69]、IL-8 [70] 和 IL-10 [71] ] .此外，低剂量强力霉素似乎能够使修复和再生所需的细胞因子水平降低正常化。在患有严重全身性慢性牙周炎的患者中，亚抗菌剂量的强力霉素会增加龈沟液中 TGF-1 的水平，从而有助于抑制结缔组织的破坏 [72]。对于酒渣鼻，到目前为止还没有相应的研究，但可以假设所描述的机制至少部分地也可转移到这种疾病。
抑制细胞运动和增殖
白细胞的迁移是炎症过程中的一个早期且重要的事件。 1970 年代末和 1980 年代的数据表明，四环素类药物能够干扰中性粒细胞功能 [37]，尤其是在体外，尤其是中性粒细胞运动 [73]。还发现四环素能够通过阻断胚细胞形成来抑制体外有丝分裂原诱导的人淋巴细胞增殖反应，其中强力霉素是 3 种测试的四环素类似物中最有效的抑制剂 [37]。加布勒等人。 [74] 可以表明，细胞内钙的螯合，作为第二信使，对细胞运动的调节很重要，参与了抑制机制。除了迁移之外，四环素还能够抑制中性粒细胞介导的超氧阴离子合成和脱粒，即炎症过程中可能涉及的机制[75]。最近，Gabler 和 Tsukuda [76] 发现强力霉素对中性粒细胞粘附于不同蛋白质的表面也有轻微的抑制作用，有趣的是，这只能在强力霉素的低药物浓度下观察到，而四环素在一定剂量下抑制白细胞粘附-相关的方式。
抑制肉芽肿形成
肉芽肿性炎症是许多疾病的常见组成部分，包括酒渣鼻。 已显示四环素可抑制与糊精珠一起孵育的人外周血单核细胞的肉芽肿形成 [77]。 在这个体外系统中，多西环素被证明具有比母体药物四环素强 10 倍的抑制活性。 蛋白激酶C可能参与所述的抑制机制，因为四环素引起的蛋白激酶C的剂量依赖性抑制与发现的抑制肉芽肿形成的相对效力相同。
抑制活性氧
越来越多的证据表明，中性粒细胞等炎症细胞释放的 ROS [12] 与红斑痤疮的发病机制有关。红斑痤疮患者的 ROS 水平高于健康对照组 [78]。此外，抗氧化防御系统的标志物与蔷薇的临床表现呈负相关。这意味着轻度红斑痤疮患者（I 期或 II 期）的超氧化物歧化酶活性高于健康对照组，而丙二醛水平（氧化应激的生物标志物 [79]）与对照组没有差异，而在严重受累组中（蔷薇属 III 期）超氧化物歧化酶活性低于对照组，这与丙二醛水平升高有关 [14]。这些发现表明，在轻度酒渣鼻中，抗氧化防御系统被激活以保持 ROS 水平恒定。在更严重的疾病中，抗氧化系统的能力耗尽，导致高水平的活性氧。最近的数据支持这一观点，显示与健康对照组相比，红斑痤疮患者皮肤中铁蛋白表达更高、血清过氧化物水平升高和血清总抗氧化潜在水平显着降低，表明全身氧化应激的发生酒渣鼻患者 [80] 。这些发现支持红斑痤疮患者的“抗氧化系统缺陷假说”，即抵抗 ROS 负面影响的能力降低，因此炎症反应增加 [13, 14]。这也可以解释红斑痤疮和光损伤之间的致病关联，因为众所周知，长期的阳光照射会导致 ROS 的产生增加，进而激活 MMP，从而触发炎症通路 [13, 31 ] .体外研究表明，四环素类药物，尤其是强力霉素，通过减少活性氧而显示出抗氧化作用 [30, 60]。体外数据表明，这些药物的抗氧化作用并非源于它们直接清除活性氧的能力，而是源于它们对白细胞的影响[81]。然而，四环素对白细胞，尤其是中性粒细胞的确切作用机制 292 Skin Pharmacol Physiol 2009;22:287–294 Korting/Schöllmann，仍然未知 [12, 82]。四环素诱导的 ROS 活性降低似乎与细胞外基质的降解减少有关，而细胞外基质的降解减少与前 MMP 的活化减少有关 [31]。因此，四环素的抗氧化活性也可能有益于其他炎症机制
抑制血管生成
血管生成似乎与红斑痤疮的发病机制有关 [19, 86] 并与 MMP 活性有关 [36]。在红斑痤疮患者中，观察到损伤皮肤与非损伤皮肤中强效血管生成因子血管内皮生长因子的真皮表达显着增加（分别为 88.9% 和 55.6%）。此外，与临床上无病变的皮肤相比，在病变中观察到更多的微血管，并且发现高微血管 sel 密度与皮肤中肉芽肿的形成有关 [19]。高血管密度与眼部表现之间也存在相关性[19]。到目前为止，没有研究表明四环素在红斑痤疮的发病机制中具有直接或间接的抗血管生成作用。然而，在小鼠模型中，已发现强力霉素在抑制 MMP 相关的中枢神经系统血管生成方面具有活性 [49, 87]。在该模型中，多西环素通过降低脑 MMP-9 活性而被证明是由血管内皮生长因子诱导的血管生成的有效抑制剂。 MMP-9 的减少与微血管数量的减少有关 [87]。最近，已经表明多西环素通过抑制在血管生成和血管重塑过程中发挥重要作用的平滑肌细胞的迁移而获得一致的抗血管生成作用 [88]。有充分的证据表明，平滑肌细胞迁移的抑制是由强力霉素诱导的 MMP 抑制剂组织抑制剂金属蛋白酶 1 的上调引起的 [88]。
对 D. folliculorum 的影响
腐生螨 D. folliculorum 可能在红斑痤疮中起致病作用 [17-21]。 D. folliculorum 的密度增加可能通过支持炎症、毛囊的机械阻塞或作为微生物的载体参与红斑痤疮的发病机制 [17, 22]，而其他作者则支持增加螨虫的概念 密度是先前使用局部类固醇治疗的结果 [23]。 到目前为止，据我们所知，还没有研究表明四环素对 D. folliculorum 的密度有直接的相关作用。
结论
酒渣鼻很可能具有炎症性质。与疾病的发病机制有关的炎症过程伴随着共同的症状，例如更严格意义上的炎症性病变、红斑、毛细血管扩张、赘生物性变化和眼部症状。越来越多的证据表明，多西环素等四环素衍生物成功用于治疗红斑痤疮，通过各种作用方式抑制痤疮和红斑痤疮等皮肤病的炎症通路。尽管痤疮或红斑痤疮的数据相对较少，但四环素的以下作用模式似乎与这些皮肤病的有效治疗最相关：抑制 MMP、下调细胞因子、抑制细胞运动和增殖、肉芽肿形成、ROS、 NO 和血管生成，而 PLA2 的抑制似乎并不重要。腐生螨 D. folliculorum 的作用仍有待阐明。尽管如此，未来的研究将不得不详细展示四环素在红斑痤疮治疗中的作用。
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