GWAS研究发现新的类风湿关节炎遗传机制

类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis, RA）是一种自身免疫性疾病，发病时，免疫系统攻击关节中的滑膜从而导致炎症，可造成关节损伤，严重时可导致残疾。

尽管现代医疗技术可以改变 RA 的进展，但由于人类遗传学的复杂性，RA 的发病机理还没有被完全阐明。目前临床上的 RA 根据是否存在 RA 特异的血清抗体可以分为血清阳性 RA 和血清阴性 RA 两大亚型。

全基因组关联分析（genome-wide association study, GWAS）是一种常用的研究方法，用于寻找与复杂疾病相关的遗传因素。以往的 GWAS 研究通常只在单个人群中进行，这样可能导致统计效力不足，从而无法检测到突变频率比较低的致病等位基因的信号。一些其他复杂疾病的研究显示，致病等位基因可能是人群特异的，而且会受到连锁不平衡（linkage disequilibrium, LD）的掩盖。另外，多基因评分模型（polygenic risk scores, PRS）的预测效果也会随着人群改变而下降。因此，将多人群数据纳入分析对于精准医疗的发展极为重要。

近日（2022 年 11 月 4 日），来自日本与美国的两个研究团队共同在《Nature Genetics》上报告了一项基于多人群的 GWAS 研究，旨在解释 RA 的遗传机制，文章名为“Multi-ancestry genome-wide association analyses identify novel genetic mechanisms in rheumatoid arthritis”。

该研究使用了来自欧洲、东亚、南亚、非洲和阿拉伯地区的五个人群共 37 个研究队列的数据，共包含 35871 名 RA 患者（case）和 240149 名健康人（control）。

作者首先进行了 meta 分析并确定了 122 个显著的遗传位点。通过对位点进行精细定位与因果推断，作者发现了一系列信号与与类风湿关节炎相关的基因相关，比如 IL2RA、TYK2 和 TNFAIP3。作者通过对最显著的 rs12126142 和次显著的 rs4341355 进行条件分析，发现这两个变异的保护性等位基因会产生其他变异的风险等位基因。同时，这两个变异也与 sQTL 和 eQTL 共定位，说明了其可能存在调控作用。

另外，作者还发现 PADI4-PADI2 位点处存在着两个关联既与 sQTL 重叠，也和 GWAS 信号共定位，表明 PADI4 ​和 PADI2 的交替剪接可能会增加 RA 风险，作者针对这个现象使用 RNA-seq 进行了验证，证明了 PADI4 可能具有新的遗传机制。

作者接着从候选致病基因、跨人群的遗传风险特征、遗传力的全基因组分布几个方面进行了进一步研究，发现多人群的 GWAS 有更好的因果变异检测能力。最后，作者组合了两个软件，开发了一个 PRS 模型。

总结：本研究是迄今为止最大的关于类风湿性关节炎的荟萃分析，作者通过 GWAS 分析找到了若干新的致病基因。通过利用某些跨人群的特征，作者将东亚人的 PRS 准确性提高到了和欧洲人相当的水平，尽管两者的准确性都不高。这是一篇典型的 GWAS 分析，涵盖了 GWAS 分析中常用的 meta 分析、精细定位、遗传力分析、跨人群分析与 PRS 建模与预测，具有很高的借鉴价值。