成人高甘油三酯血症的管理
引言
高甘油三酯血症是一种常见的临床情况，主要见于心血管风险评估时进行血脂全套检查的个体。(参见 “成人血脂异常的筛查”，关于‘检查的选择’一节和 “成人动脉粥样硬化性心血管疾病一级预防的风险评估策略”和 “确定的心血管疾病危险因素概述”，关于‘脂质和脂蛋白’一节)
本专题将总结高甘油三酯血症的管理。其他相关专题包括：
●(参见 “成人高甘油三酯血症的评估方法”)
●(参见 “高甘油三酯血症诱发的急性胰腺炎”)
●(参见 “脂蛋白分类、代谢及在动脉粥样硬化中的作用”)
治疗目标
鉴于高甘油三酯血症与胰腺炎和动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)相关，高甘油三酯血症患者的管理目标是降低这两类疾病的风险，不过降甘油三酯(triglyceride, TG)对降低这类风险的疗效证据有限：
●降低胰腺炎风险–降低血清/血浆TG水平是预防急性胰腺炎的主要手段，因为TG超过500mg/dL(5.6mmol/L)后胰腺炎风险会逐渐增加，并且该风险在近期有过急性胰腺炎病史的患者中显著增加。(参见 “成人高甘油三酯血症的评估方法”，关于‘胰腺炎’一节和 “高甘油三酯血症诱发的急性胰腺炎”，关于‘流行病学’一节)
尽管非药物和药物降脂措施能大幅降低TG水平，但有关降脂治疗在高甘油三酯血症患者中对于降低胰腺炎风险的疗效证据很有限。(参见下文‘他汀类药物作用’和‘贝特类药物的作用’)
●降低ASCVD风险–降TG对于降低ASCVD风险的效果尚不明确，而降LDL-C可以明确降低ASCVD风险。
LDL-C水平可能也不足以反映高甘油三酯血症患者的心血管风险。高TG与小而致密的胆固醇缺乏型LDL颗粒有关，后者可能不被LDL-C检测发现。非HDL-C和载脂蛋白B浓度更能反映中度和重度高甘油三酯血症患者致动脉粥样硬化性脂蛋白的浓度过高。(参见 “成人高甘油三酯血症的评估方法”，关于‘血脂全套检查’一节)
•降LDL-C–由于高甘油三酯血症患者一般适合降LDL-C治疗以降低ASCVD风险，所以LDL-C的最佳管理是这些患者的治疗基础。(参见 “成人动脉粥样硬化性心血管疾病一级预防的风险评估策略”和 “心血管疾病一级预防中的降LDL-C治疗”和 “心血管疾病二级预防中LDL-C的管理”)
降LDL-C药物(例如，他汀类药物和依折麦布)通常有轻度或中度降TG作用 (表 1)。(参见下文‘评估和管理LDL-C’)
•靶向TG水平–高甘油三酯血症与ASCVD风险增加相关的机制尚不清楚；因此靶向TG水平以降低ASCVD风险成问题。有关降TG类药物疗效的证据相冲突，见下文。过去几十年间进行了不少相关研究，涉及不同的干预组和对照组；例如，早期研究并不包括使用他汀类药物的患者。难以证明降TG临床益处的一个原因可能是TG水平并不直接参与动脉粥样硬化的形成和临床影响。当我们进行降TG治疗时，可能缩减携带TG和少量胆固醇的VLDL颗粒的大小和数量，因此两者水平都下降。
如下所述，有证据表明大剂量高度纯化的海洋ω-3脂肪酸(具体是乙基二十碳五烯酸)可降低心血管风险，但该临床获益与TG下降程度无关。(参见下文‘对心血管结局的作用’)
一般措施
所有高甘油三酯血症患者的管理都包括生活方式调整，以及根据ASCVD风险评估结果管理LDL-C、非HDL-C和载脂蛋白B。(参见 “成人动脉粥样硬化性心血管疾病一级预防的风险评估策略”)
其他治疗是基于TG升高程度以及临床因素(既往胰腺炎和ASCVD危险因素)，见下文。(参见下文‘根据TG水平的其他治疗’)
以下一线一般措施适用于所有高甘油三酯血症患者[1]。
处理可纠正的原因 — 由于高甘油三酯血症往往由潜在可纠正的疾病所引发或加重[2,3]，应处理可能引起或加重高甘油三酯血症的情况和因素。对于糖尿病未得到控制的患者，改善血糖控制是一线治疗。应避免使用升高血清TG的药物。(参见 “成人高甘油三酯血症的评估方法”，关于‘获得性因素’一节)
非药物措施 — 一线非药物措施包括：
●需要管理ASCVD危险因素，包括优化高血压的管理、戒烟，以及改变久坐的生活方式[1-5]。推荐包括规律的有氧运动(至少每周150分钟中等强度的运动，每周75分钟高强度运动，或两种强度结合的等效运动)[1]。(参见 “心血管疾病的一级预防概述”和 “心血管疾病患者(二级预防)或极高危人群的心血管事件预防”)
●一般推荐TG升高的患者减重5%-10%[1]，不过目标体重应个体化。(参见 “成人肥胖：膳食治疗”)
●饮食和饮酒的具体推荐取决于高甘油三酯血症的水平和胰腺炎病史，见下文。(参见下文‘中度高甘油三酯血症’和‘中重度高甘油三酯血症’和‘重度高甘油三酯血症’和‘既往胰腺炎’)
评估和管理LDL-C — 高甘油三酯血症患者应进行动脉粥样硬化性心血管风险以及LDL-C水平评估。LDL-C水平高于目标值时应根据标准推荐意见进行治疗(一般包括他汀类药物)。(参见 “成人动脉粥样硬化性心血管疾病一级预防的风险评估策略”和 “心血管疾病一级预防中的降LDL-C治疗”和 “心血管疾病二级预防中LDL-C的管理”)
尽管降LDL-C治疗的主要目标是降低ASCVD风险，但大多数降LDL-C药物也可降低空腹TG水平 (表 1)。他汀类药物通常可使TG水平降低5%-15%；然而，高强度他汀类药物治疗可使空腹TG<400mg/dL患者的TG降低25%-30%。而在空腹TG高达800mg/dL的患者中，使用中等至大剂量的高强度他汀类药物(阿托伐他汀80mg/d，瑞舒伐他汀20mg/d或40mg/d)治疗，TG降幅更大，据报道达到40%[6,7]。依折麦布可使TG水平下降7%-8%，前蛋白转换酶枯草溶菌素9抑制剂能使空腹TG下降2%-23%。贝派度酸无降TG作用[8]。
根据TG水平的其他治疗一般措施以外的其他治疗是基于TG水平以及胰腺炎既往史。出于治疗目的，我们根据以下标准将空腹TG水平分类(从mg/dL转换为mmol/L需除以88.5)：
●正常–<150mg/dL(<1.7mmol/L)
●中度高甘油三酯血症–150-499mg/dL(1.7-5.6mmol/L)
●中重度高甘油三酯血症–500-999mg/dL(5.65-11.3mmol/L)
●重度高甘油三酯血症–≥1000mg/dL(≥11.3mmol/L)
更严格的高甘油三酯血症定义是空腹TG>200mg/dL且不伴LDL-C升高(采用或不采用他汀类药物治疗的情况下)，因为有限的证据表明，这种情况下贝特类和海洋ω-3脂肪酸对心血管有益。这是基于随机对照试验中血浆TG和TG/HDL-C比值的亚组分析，其显示贝特类和ω-3脂肪酸(尤其是乙基二十碳五烯酸)可能对心血管疾病风险有一定降低作用[9,10]。而对于TG介于150-200mg/dL伴LDL-C升高的患者，采用中等至大剂量他汀类药物可治疗LDL-C升高，且一般能将TG降至正常水平(<150mg/dL或1.7mmol/L)。
中度高甘油三酯血症 — 对于中度高甘油三酯血症患者(150-499mg/dL；1.7-5.6mmol/L)，除了上述一般措施外，还适用以下方法 (流程图 1)(参见上文‘一般措施’)。对于这类患者，在4-12周的一般措施治疗后，我们评估是否需要进一步降TG治疗。该TG范围的治疗关键目标是降低ASCVD事件风险，因为这些患者一般不需要治疗来降低胰腺炎风险。
●生活方式调整
•饮食–饮食管理应注重达到并维持健康的体重以及减少简单碳水化合物的摄入，尤其是高血糖指数和高果糖食物和饮料 (表 2)，目标是额外的糖摄入量<热量的6%，总脂肪摄入量≤热量的30%-35%。膳食脂肪并非肝脏TG的主要来源，对于大部分人而言，高脂饮食并不会升高空腹血浆TG水平。尽管如此，仍推荐改变饮食的脂肪类型，即减少饱和脂肪摄入、增加多不饱和脂肪和单不饱和脂肪摄入[11]。我们建议多吃富含ω-3脂肪酸的鱼 (表 3)。
•饮酒–对于中度高甘油三酯血症患者(既往无胰腺炎)，我们建议限制饮酒量：男性每日不超过2标准杯，女性每日不超过1标准杯。适度饮酒对中度高甘油三酯血症患者的影响不如对重度高甘油三酯血症患者明确，对TG水平的影响可能有限[12]。然而，饮酒是热量过剩的一个来源，可能摧毁减肥努力，但人们往往对此认识不够充分。(参见 “适量饮酒对心血管的利弊”和 “急性胰腺炎的病因”，关于‘病因’一节)
建议既往有过高甘油三酯血症性胰腺炎的患者避免饮酒。(参见下文‘既往胰腺炎’)
●评估和管理LDL-C水平，见上文。(参见上文‘一般措施’)
●基于ASCVD风险的其他治疗–在本文中，“高ASCVD风险”是指有明确的ASCVD或糖尿病+另外2项ASCVD危险因素，包括：年龄≥50岁、吸烟、高血压、男性HDL-C≤40mg/dL或女性HDL-C≤50mg/dL、高敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP)>3mg/L(0.3mg/dL)、肌酐清除率<60mL/min、视网膜病变、微量/大量白蛋白尿、踝/肱指数(ankle-brachial index, ABI)<0.9。
•对于有ASCVD高风险的患者–对于这类患者，如果在调整生活方式和最佳的降LDL-C治疗后TG仍>150mg/dL，我们建议以大剂量海洋ω-3脂肪酸治疗。此时我们建议使用乙基二十碳五烯酸而非其他海洋ω-3脂肪酸。(参见下文‘海洋ω-3脂肪酸’)
•对于无ASCVD高风险的患者–对于这类患者，治疗重点是继续上述一般措施，包括生活方式调整和优化LDL-C管理。(参见上文‘一般措施’)
中重度高甘油三酯血症 — 对于中重度高甘油三酯血症患者(500-999mg/dL；5.65-11.3mmol/L)，除了上述一般措施外，还适用以下方法 (流程图 1)(参见上文‘一般措施’)。该TG范围的治疗目标是降低ASCVD和胰腺炎风险。然而，有关降TG药物的随机试验大多关注ASCVD结局，并且有关降TG药物对于胰腺炎风险影响的现有证据有限。(参见下文‘具体药物’)
●生活方式调整
•饮食–饮食管理应侧重达到并维持健康的体重，减少摄入简单碳水化合物，尤其是高血糖指数和高果糖食物和饮料 (表 2)，目标是额外的糖摄入量<热量的5%，膳食总脂肪摄入量≤热量的20%-25%[1]。推荐改变饮食的脂肪类型，即减少饱和脂肪摄入，增加多不饱和脂肪和单不饱和脂肪摄入[11]。我们建议多吃富含ω-3脂肪酸的鱼 (表 3)。
•饮酒–对于中重度高甘油三酯血症患者(无论有无胰腺炎既往史)，我们建议戒酒[1]。在这种情况下，饮酒可导致VLDL-TG分泌增加，并进一步增加TG水平，可能诱发胰腺炎。
●评估和管理LDL-C水平，见上文。(参见上文‘一般措施’)
●其他治疗–对于中重度高甘油三酯血症患者(500-999mg/dL；5.65-11.3mmol/L)，如果经上述措施无改善，则加用以下治疗。
在本文中，“高ASCVD风险”是指有明确的ASCVD或糖尿病+另外2项ASCVD危险因素，包括：年龄≥50岁、吸烟、高血压、男性HDL-C≤40mg/dL或女性HDL-C≤50mg/dL、hs-CRP>3.00mg/L(0.3mg/dL)、肌酐清除率<60mL/min、视网膜病变、微量/大量白蛋白尿、ABI<0.9。
•有ASCVD高风险的患者–对于这类患者，如果经生活方式调整和最佳的降LDL-C治疗后TG仍介于500-999mg/dL，则建议先加用乙基二十碳五烯酸。(参见下文‘海洋ω-3脂肪酸’)
如果乙基二十碳五烯酸治疗后TG仍介于500-999mg/dL，我们建议加用贝特类药物治疗。(参见下文‘贝特类’)
•无ASCVD高风险的患者–对于此类中重度高甘油三酯血症患者，如果经生活方式调整和最佳的降LDL-C治疗后无改善，建议先加用贝特类药物。在与患者讨论利弊后再开始贝特类药物治疗。(参见下文‘贝特类’)
如果贝特类治疗后TG仍介于500-999mg/dL，我们建议加用海洋ω-3脂肪酸治疗。在这种情况下，可以使用任意处方级大剂量海洋ω-3脂肪酸制剂。(参见下文‘海洋ω-3脂肪酸’)
另一种方案是先进行海洋ω-3脂肪酸治疗，并按需加用贝特类药物。
我们不常规使用烟酸(尼克酸)治疗高甘油三酯血症患者，因为获益有限且有不良反应(包括胰岛素抵抗加重)风险。对于部分中重度高甘油三酯血症患者，如果经生活方式调整、最佳的降LDL-C治疗、大剂量海洋ω-3脂肪酸和贝特类治疗效果不佳，并且估计葡萄糖耐受不良风险较低(即，无糖尿病或葡萄糖耐受不良史，BMI正常或较低)，一些医生会采用烟酸治疗。(参见下文‘烟酸’)
重度高甘油三酯血症 — 我们将重度高甘油三酯血症定义为TG>1000mg/dL或11.3mmol/L。一些专家采用更低的阈值(即880mg/dL或10mmol/L)，因为在该阈值时急性胰腺炎风险会显著增加[13]。我们治疗重度高甘油三酯血症患者的方法如下：
●生活方式调整–除了上述一般措施，以下生活方式调整也适用(参见上文‘一般措施’)：
•饮食–在这种情况下(尤其是对有急性胰腺炎既往史的患者)，需要将膳食脂肪摄入量限制在≤总热量的10%-15%(最好是<5%)，目标是将TG降至<1000mg/dL[1]。
需提醒患者，即便是“好脂肪”(如，植物油和坚果)以及薯条和糕点中所含的脂肪，均可升高TG并引发胰腺炎。空腹TG>500-1000mg/dL(5.6-11.3mmol/L)时，乳糜微粒从血液中清除变慢，以致于前一天晚餐产生的乳糜微粒在清晨空腹血中仍存在。这为源于膳食脂肪的乳糜微粒TG的累积创造了条件，从而有可能发生胰腺炎及空腹乳糜微粒血症的其他表现。(参见 “成人高甘油三酯血症的评估方法”，关于‘胰腺炎’一节和 “高甘油三酯血症诱发的急性胰腺炎”，关于‘流行病学’一节)
•饮酒–对于重度高甘油三酯血症患者(无论既往有无胰腺炎)，我们建议避免饮酒，因为饮酒可能进一步增加胰腺炎风险[1]。
●评估和管理LDL-C水平，见上文。(参见上文‘一般措施’)
●一般推迟高甘油三酯血症的药物治疗–当TG>1000mg/dL时，降TG药物的作用有限。这些药物主要通过减少肝脏TG的合成以及VLDL-TG的分泌来起效，因而当TG过高时相对无效。
•对于大多数患者–对于大多数患者，包括所有门诊患者，高甘油三酯血症的药物治疗(除了LDL-C的管理以外)推迟到TG降至≤1000mg/dL。(参见上文‘中重度高甘油三酯血症’和‘中度高甘油三酯血症’)
鉴于严格的膳食脂肪限制可以快速降低TG水平，在密切监测下，或许可以在数日内启动高甘油三酯血症的药物治疗。(参见下文‘监测治疗’)
•对于急性胰腺炎住院患者–对于存在重度高甘油三酯血症的胰腺炎住院患者，除了上述措施，贝特类也是降TG治疗的组成部分。是否需要持续使用贝特类药物可以在后续门诊治疗时再次评估。
既往胰腺炎 — 对于既往存在高甘油三酯血症性胰腺炎的患者，高甘油三酯血症的治疗同上，但不论当前TG水平如何，都推荐避免饮酒。(参见上文‘中度高甘油三酯血症’和‘中重度高甘油三酯血症’和‘重度高甘油三酯血症’)
对于在使用贝特类药物和ω-3脂肪酸期间出现复发性急性胰腺炎的患者，我们评估胰腺炎的其他原因，尤其是TG<500mg/dL时。(参见 “急性胰腺炎的病因”和 “高甘油三酯血症诱发的急性胰腺炎”)
高甘油三酯血症性急性胰腺炎的治疗详见其他专题。(参见 “高甘油三酯血症诱发的急性胰腺炎”)
监测治疗TG监测频率取决于高甘油三酯血症的严重程度。
●对于采取严格膳食脂肪限制(每日膳食脂肪<5%)的重度高甘油三酯血症患者，我们频繁测量TG水平(例如每3日1次)以指导及时启用降TG药物。
●对于中度或中重度高甘油三酯血症患者，我们通常在开始或变更药物治疗后6-8周检测TG。
药物治疗与生活方式调整降TG的速度和效果不同 (表 1)：
●当TG≥500-1000mg/dL(5.6-11.3mmol/L)时，通过限制膳食脂肪摄入<5%，空腹TG的预计下降速度为25%/d[14]。
●采用海洋ω-3脂肪酸治疗时，大部分TG下降见于2周内。(参见下文‘对脂质水平的作用’)
●贝特类药物在治疗开始后2周即可见效，6-8周达到最大效果[15-17]。
●烟酸(尼克酸)的疗效大多见于2周内。
具体药物
他汀类药物
药物选择和给药 — 他汀类药物的使用详见其他专题。(参见 “他汀类药物的作用、副作用与给药说明”，关于‘给药’一节)
他汀类药物作用 — 虽然他汀类药物主要用于降低ASCVD风险，但也有一定降TG作用，可能降低胰腺炎风险：
●降低ASCVD风险和LDL-C–对于高甘油三酯血症患者，他汀类治疗的主要目标是通过降低LDL-C(可能还有其他多重作用)来降低ASCVD风险。他汀类对ASCVD风险的作用详见其他专题。(参见 “成人动脉粥样硬化性心血管疾病一级预防的风险评估策略”和 “心血管疾病一级预防中的降LDL-C治疗”和 “心血管疾病二级预防中LDL-C的管理”)
●降低胰腺炎风险和TG–他汀类药物一般有轻至中度降TG作用 (表 1)，见上文(参见上文‘评估和管理LDL-C’)。有一些证据表明他汀类药物可能有助于降低胰腺炎风险，不过缺乏关于中重度或重度高甘油三酯血症患者的证据。一篇meta分析纳入16项他汀类药物试验、113,800例基线TG水平正常或轻微升高的受试者，发现与安慰剂或标准治疗相比，他汀类治疗降低了胰腺炎风险(RR 0.77；95%CI 0.62-0.97)[18]。
贝特类 — 贝特类治疗的指征见上文。(参见上文‘中重度高甘油三酯血症’)
药物选择 — 选择贝特类药物治疗时，我们一般首选非诺贝特而非吉非罗齐，因为其药物相互作用更少，一般耐受更好，并且因为一日给药1次而患者依从性更好。对于需要他汀类与贝特类药物联合治疗的患者，也首选非诺贝特[19,20]。贝特类药物具有肌肉毒性[21,22]，在同时接受他汀类药物治疗的患者中更为显著[23,24]。吉非罗齐引起肌肉毒性的风险更高，尤其是与他汀类联用时[25]。葡萄糖醛酸化是肾脏排泄亲脂性他汀类药物的一条重要途径，吉非罗齐似乎会显著抑制这一途径，而非诺贝特则不会[26]。临床研究显示，吉非罗齐治疗者的血清他汀类药物水平增至1.9-5.7倍，但非诺贝特治疗者无变化。一项关于非诺贝特的随机试验中，无论患者是否同时使用他汀类药物，肌病的发生率均较低[27]。(参见 “他汀类药物的作用、副作用与给药说明”，关于‘药物相互作用’一节)
非诺贝特和吉非罗齐都不容易引起肝损伤，但美国FDA提醒要注意非诺贝特可能引起严重肝损伤。(参见下文‘贝特类药物的作用’)
给药 — 使用贝特类药物时，我们的目标是将TG降至<500mg/dL(5.6mmol/L)，以尽量避免进餐时脂肪、碳水化合物和/或酒精摄入过量引起餐后TG浓度大幅升高(升高至2-3倍)，这种情况可能引发胰腺炎。
贝特类药物会干扰华法林的代谢[23]。因此，还接受华法林治疗的患者，华法林剂量应减少30%。
常用的贝特类药物如下：
●非诺贝特–该药有以下几种制剂：纳米晶体制剂(145mg/d，无需考虑进餐时间)、微粒化胶囊(用法用量因具体药品而异)、非微粒化胶囊或片剂(剂量因具体药品而异，随餐服用)、非诺贝酸(也称非诺贝特胆碱；145mg/d，无需考虑进餐时间)[15]。处方医生应该熟悉其中至少一种制剂，并遵循其药品说明书。我们一般倾向于使用最大剂量，除非因不良反应或肾功能减退而需要减量。
●吉非罗齐–吉非罗齐的用法用量为一次600mg、一日2次，分别于早餐前和晚餐前使用。
●苯扎贝特–苯扎贝特的用法用量为一次200mg，一日3次；缓释剂一次400mg，一日1次[28]。美国还未批准苯扎贝特，但许多其他国家和地区都已批准。
●环丙贝特–环丙贝特的用量为100mg/d。美国还未批准该药，但许多其他国家已批准。
●培马贝特–用量为0.2mg，一日2次。该药在日本被批准使用，但在其他地方尚未获批。
贝特类药物的作用 — 尽管贝特类能降低脂质水平，但有关这类药物改善临床结局的证据有限。
●对脂质水平的作用–贝特类治疗能使血清TG水平下降多达50%-70%[5,29]，能使HDL-C升高5%-20% (表 1)[27,30]。贝特类能减少LDL颗粒数量，但会轻度增加LDL-C。贝特类对LDL-C和HDL-C的作用详见其他专题。与烟酸(尼克酸)相比，贝特类药物的作用更强(即，降TG的幅度更大)，副作用更小。(参见 “非PCSK9抑制剂/他汀类的降低密度脂蛋白胆固醇药物”，关于‘贝特类药物’一节和 “HDL-C水平异常的临床相关问题”，关于‘HDL-C水平升高对临床结局的影响’一节和‘烟酸’)
●对心血管结局的作用–他汀类药物对较广范围的LDL-C水平患者都有临床效果，而贝特类主要在高TG[＞200mg/dL(2.2mmol/L)]和/或低HDL-C[＜40mg/dL(1mmol/L)]患者中显示能减少心血管事件[30-34]。一篇meta分析纳入18项平均历时4.1年的贝特类药物试验(45,058例受试者)，发现贝特类对全因死亡率(RR 1.00，95%CI 0.93-1.08)或心血管性死亡率(RR 0.97，95%CI 0.85-1.02)无影响，并有增加非心血管性死亡率的趋势(RR 1.10，95%CI 0.995-1.21)[32]。贝特类治疗降低了冠状动脉事件风险(RR 0.87，95%CI 0.81-0.93)但未降低脑卒中风险(RR 1.03，95%CI 0.91-1.16)。
在针对选择性过氧化物酶体增殖物活化受体α激动剂培马贝特的前瞻性临床试验中，将有2型糖尿病、轻至中度高甘油三酯血症(甘油三酯水平为200-499mg/dL)和HDL-C水平≤40mg/dL的患者分配至培马贝特组或安慰剂组[35]。结果显示，两组的首次CVD事件(非致死性心肌梗死、脑卒中、冠状动脉血运重建或死亡)发生率相近(10.9% vs 10.7%)。
●对胰腺炎风险的作用–没有证据表明贝特类治疗在中重度高甘油三酯血症患者中对胰腺炎风险的影响，因为现有证据主要限于较低TG水平患者。一篇meta分析纳入7项平均历时5.3年的贝特类治疗试验(40,162例受试者)，受试者的TG水平为正常高值或轻度升高。分析发现，贝特类治疗后胰腺炎风险有增加趋势，但胰腺炎事件总数较少(贝特类治疗组84例，安慰剂组60例；RR 1.39，95%CI 1.00-1.95)[18]。
●安全性：
•非诺贝特–非诺贝特的主要毒性是肝酶升高，偶尔出现肌酸磷酸激酶升高，极少数情况下出现横纹肌溶解。2021年，美国FDA修订了非诺贝特的警告信息，称有严重药物性肝损伤的报道，包括肝移植和死亡[36]。药品说明书建议在基线时和治疗期间定期监测血清ALT、AST和总胆红素，如果出现肝损伤的症状或体征，或肝酶水平升高持续存在(ALT或AST>3倍正常上限，或伴有胆红素升高)，则停药。
非诺贝特相关肾毒性是一种往往被忽视的不良反应[37]。尽管其机制仍然不明，但血清肌酐增加可能是肾前性，源自非诺贝特对骨骼肌的影响或通过血管舒张性前列腺素生成缺陷对肾脏血流动力学的影响。非诺贝特的该影响往往可逆[38]。非诺贝特诱导血清肌酐升高的患者可以使用吉非罗齐。
非诺贝特治疗带来的肌病风险相对较低，见上文。(参见上文‘药物选择’)
•吉非罗齐–吉非罗齐相关肌病风险，尤其是联合他汀类治疗时，见上文。(参见上文‘药物选择’)
吉非罗齐治疗会引起轻度、一过性血清转氨酶升高，极少数情况下会造成急性肝损伤。
•苯扎贝特和环丙贝特–苯扎贝特和环丙贝特的主要不良反应是肌病和肝损伤。
海洋ω-3脂肪酸 — 大剂量海洋ω-3脂肪酸在中度或中重度高甘油三酯血症患者中的应用指征见上文。(参见上文‘中度高甘油三酯血症’和‘中重度高甘油三酯血症’)
药物选择 — 海洋ω-3脂肪酸制剂含ω-3-酸乙酯EPA联合或不联合DHA。制剂选择取决于ASCVD风险水平，见上文和其他专题(参见上文‘中度高甘油三酯血症’和‘中重度高甘油三酯血症’和 “鱼油的生理作用与用法”)：
●对于有ASCVD高风险的患者(见上文)，我们首选处方级乙基二十碳五烯酸(EPA乙酯；Vascepa)。(参见上文‘中度高甘油三酯血症’和‘中重度高甘油三酯血症’)
可能的例外情况是患者存在阵发性心房颤动。由于担心加重心房颤动，我们倾向于对这类患者使用贝特类药物。(参见下文‘安全性’)
●对于无ASCVD高风险的患者，任意可获得的处方级海洋ω-3脂肪酸制剂都可使用，包括ω-3脂肪酸乙酯(EPA和DHA)非专利制剂或专利制剂(Lovaza)，或乙基二十碳五烯酸(Vascepa)。(参见上文‘海洋ω-3脂肪酸’)
推荐的处方级ω-3脂肪酸制剂不同于许多鱼油补充剂，后者仅含30%-50%的ω-3脂肪酸且使用剂量较低。而市售制剂Vascepa含95%以上的乙基二十碳五烯酸[39]；REDUCE-IT试验中的乙基二十碳五烯酸剂量为4g/d。STRENGTH试验所用的Epanova是一种羧酸制剂，含4g/d的ω-3脂肪酸(EPA和DHA)。这些试验见下文。(参见下文‘海洋ω-3脂肪酸的作用’)
用法用量 — 处方级ω-3脂肪酸(EPA+DHA或仅含EPA)在高甘油三酯血症患者中用于降TG的剂量为4g/d(EPA+DHA总量>3g/d)[40]。
●乙基二十碳五烯酸(Vascepa，仅含EPA乙酯)的剂量为一次2g、一日2次，随餐服用。乙基二十碳五烯酸制剂的EPA含量≥96%，因此每4g就含3.8g EPA。
●ω-3脂肪酸乙酯(EPA+DHA)非专利制剂或专利制剂(Lovaza)的用量为4g、一日1次，或2g、一日2次，随餐服用。Lovaza每1000mg胶囊含425mg EPA和345mg DHA，因此每4g就含3.1g EPA+DHA。
海洋ω-3脂肪酸的作用
对脂质水平的作用 — 大剂量海洋ω-3脂肪酸治疗能使血清TG下降20%-50%，具体取决于基线TG水平[40-42]。没有证据显示ω-3脂肪酸治疗对胰腺炎风险的影响。ω-3脂肪酸也可能增加LDL-C(一般是轻度增加)，DHA的这种作用比EPA更显著[43]。(参见 “鱼油的生理作用与用法”，关于‘对心血管和代谢系统的潜在作用’一节和 “利用膳食或膳食补充剂进行血脂管理”和 “心血管疾病的一级预防概述”，关于‘ω-3脂肪酸’一节)
对心血管结局的作用 — 有随机对照试验评估了海洋ω-3脂肪酸对ASCVD结局的影响，但得出了不一致的结果[9,37,44-49]。降TG治疗能降低ASCVD风险的假说得到一篇meta分析的支持，其纳入了有关他汀类(25项)以及非他汀类(24项)治疗(贝特类、烟酸和海洋ω-3脂肪酸)对ASCVD结局影响的试验(n=197,270)[48]。多变量meta回归模型显示，TG每降低1mmol/L或40mg/dL，RR为0.84(95%CI 0.75-0.94)或0.92。然而，REDUCE-IT试验[9]显著影响了该分析的结果。如果没有这项试验，TG每下降1mmol/L，RR为0.91(95%CI 0.81-1.01)。
REDUCE-IT试验将8179例TG升高[空腹水平为135-499mg/dL(1.52-5.63mmol/L)]患者随机分配至乙基二十碳五烯酸4g/d组或矿物油补充剂组；这些患者在分组前，均在使用他汀类药物且有明确的心血管疾病或糖尿病+另外2项心血管危险因素[9]。心血管危险因素是指：年龄≥50岁、吸烟、高血压、男性HDL-C≤40mg/dL或女性HDL-C≤50mg/dL、hs-CRP>3.00mg/L(0.3mg/dL)、肌酐清除率<60mL/min、视网膜病变、微量/大量白蛋白尿、ABI<0.9。报道结果如下：
●从基线到1年时，治疗组的中位TG水平降低了18%，而对照组升高了2.2%，两组的LDL-C水平均升高(治疗组升高3.1%，对照组升高10.2%)。2年时，治疗组CRP水平降低了13.9%，而对照组升高了32.2%。
●中位随访4.9年后发现，乙基二十碳五烯酸降低了主要复合心血管疾病终点的风险，包括心血管性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中、冠脉血运重建或不稳定型心绞痛(17.2% vs 22.0%，HR 0.75，95%CI 0.68-0.83)[9]。两项预先设定的分析显示，首次和后续(即总的)缺血事件发生率都有所下降[50]，随后首次和二次血运重建的需求也降低[51]。在1837例既往接受过冠状动脉旁路移植术的REDUCE-IT试验受试者亚组中，乙基二十碳五烯酸也显示降低了主要心血管疾病终点风险(22% vs 28%；HR 0.76，95%CI 0.63-0.92)[52]。
●REDUCE-IT试验的局限性包括：
•矿物油作为对照–人们担心矿物油会造成对照组的致动脉粥样硬化性脂蛋白(LDL-C、非HDL-C、载脂蛋白B)、CRP和心血管风险升高。尽管一些后续研究和评价表明，矿物油对照不会显著影响研究结果[53,54]，但另一项将生物标志物从LDL-C和CRP扩展到非HDL-C和载脂蛋白B的研究显示，矿物油的作用可能部分程度上解释了研究结局的主要差异[55]。
•TG下降与心血管疾病结局无关联–乙基二十碳五烯酸减少心血管事件的机制不明，因为空腹TG水平轻微下降不太可能解释上述程度的获益。此外，TG下降幅度与良好结局无关。多重作用可能包括对血小板聚集、内皮功能、氧化代谢和炎症的有利作用[56,57]。
乙基二十碳五烯酸的类似获益见于开放性JELIS试验，其将18,645例使用他汀类药物的高胆固醇血症患者随机分配接受乙基二十碳五烯酸(1.8g/d)或对照处理(无额外治疗)[58]。基线TG水平正常至中度升高[中位值为154mg/dL(1.74mmol/L)；四分位间距为111-220mg/dL(1.25-2.49mmol/L)]。乙基二十碳五烯酸组的心血管事件复合终点减少了19%(2.8% vs 3.5%)，主要是由于不稳定型心绞痛住院事件减少。TG下降幅度与心血管事件风险无关[46]。
在上述meta分析之后发表[48]的STRENGTH试验随机分配13,078例使用他汀类药物的心血管事件高风险患者接受ω-3脂肪酸的羧酸制剂(ω-3羧酸，含EPA和DHA)或者玉米油[49]。所有患者的TG基线水平在180-500mg/dL之间(中位水平为240mg/dL)，男性HDL-C<42mg/dL，女性HDL-C<47mg/dL。
●中位治疗38.2个月后，两组的主要复合终点(心血管性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中、冠状动脉血运重建或需要住院治疗的不稳定型心绞痛)发生率相近(12.0% vs 12.2%；HR 0.99，95%CI 0.90-1.09)。各单项终点也无显著差异。该试验因无效而提前停止。
●STRENGTH试验的二次分析评估了血浆ω-3脂肪酸水平与主要复合终点的关系，10,382例受试者有记录在案的基线时以及随机分组后12个月时血浆EPA或DHA水平[59]。达到EPA和DHA水平最高三分位区间的患者结局并不优于接受玉米油安慰剂的患者(EPA：HR 0.98，95%CI 0.83-1.16；DHA：HR 1.02，95%CI 0.86-1.20)。
●STRENGTH试验的局限性是接受ω-3羧酸时的EPA血浆水平显著低于REDUCE-IT试验和JELIS试验(89.6μg/mL vs 144μg/mL和169μg/mL)，因此人们担心ω-3羧酸的剂量可能不足。并且，DHA对生物膜有不同的生物物理学效应，可能削弱EPA的作用[57]。
安全性
●消化道症状–在STRENGTH试验中，ω-3羧酸组比玉米油组有更多的消化道问题(主要是腹泻)(24.7% vs 14.7%)。在REDUCE-IT试验中，消化道问题在两组都很常见，乙基二十碳五烯酸组的发生率略低于矿物油组(33.0% vs 35.1%)。
●心房颤动–尽管ω-3脂肪酸与心房颤动风险增加有关，但既往研究有重要的局限性。一篇meta分析纳入7项随机对照试验(n=81,000)的已发表结果，显示与安慰剂组相比，补充ω-3脂肪酸的患者心房颤动风险增加(n=2905；HR 1.25，95%CI 1.07-1.46)[60]。但两个重要的研究局限性是，心房颤动并非所分析的任一随机对照试验预先设定的主要复合终点，并且，7项随机对照试验中仅1项(VITAL研究[61])考虑了死亡的其他风险[62]。在未考虑死亡的其他风险的研究中，死亡的发生率为心房颤动风险的1.5-5倍。因此，未考虑死亡的其他风险可能导致ω-3脂肪酸与心房颤动的相关性假性增加。在VITAL研究中，ω-3脂肪酸组与安慰剂组中，新发心房颤动的发生率相近[61]。
烟酸 — 烟酸用于高甘油三酯血症的潜在指征有限，见上文。(参见上文‘中重度高甘油三酯血症’)
烟酸的用法用量详见其他专题。(参见 “非PCSK9抑制剂/他汀类的降低密度脂蛋白胆固醇药物”，关于‘使用’一节)
1500-2000mg/d的烟酸可以使TG降低15%-25%[29]。然而，没有研究显示烟酸能改善心血管结局。烟酸有很多不良副作用，包括加重胰岛素抵抗，可能导致新发2型糖尿病，或者使2型糖尿病控制恶化。其他副作用包括高尿酸血症(以及痛风风险)、感染风险、血清转氨酶和胆红素升高，以及消化道症状。(参见 “心血管疾病二级预防中LDL-C的管理”和 “非PCSK9抑制剂/他汀类的降低密度脂蛋白胆固醇药物”，关于‘烟酸’一节)
新兴和在研疗法 — 以下新兴治疗旨在通过降低抑制脂蛋白脂肪酶的蛋白[例如，载脂蛋白C-Ⅲ(apolipoprotein C-Ⅲ, APOC3)和血管生成素样蛋白3(angiopoietin-like protein 3, ANGPTL3)]的活性来增加脂蛋白脂肪酶介导的TG清除：
●APOC3抑制剂–volanesorsen是一种反义寡核苷酸抑制剂，能抑制APOC3，在欧洲获批用于遗传学确诊的单基因乳糜微粒血症，但在美国未批准用于临床。以下研究表明其能降低APOC3和血清TG：
•单基因乳糜微粒血症–APPROACH试验将66例单基因乳糜微粒血症患者 (表 4)(旧称Ⅰ型高脂蛋白血症或家族性乳糜微粒血症综合征；基线平均血浆APOC3水平为30.2mg/dL，平均空腹TG水平为2209mg/dL)随机分配接受volanesorsen(300mg皮下注射，一周1次)或安慰剂[63]。3个月时，volanesorsen组77%的患者TG水平降到750mg/dL以下，而安慰剂组该比例为10%。在这些脂蛋白脂肪酶缺陷患者中，volanesorsen使APOC3水平降低了84%，TG降低了77%，表明该药通过脂蛋白脂肪酶无关途径以及通过脂蛋白脂肪酶促进了TG清除。(参见 “脂蛋白分类、代谢及在动脉粥样硬化中的作用”)
•较轻的高甘油三酯血症–一项随机试验在APOC3和TG较轻度升高的患者中显示该药联合或不联合贝特类治疗降低了这些指标[64]。平均基线APOC3和TG在未采用其他降TG治疗的患者中为22.8mg/dL和581mg/dL，在同时使用贝特类药物的患者中为17.6mg/dL和376mg/dL。在单药治疗队列中，300mg的剂量使APOC3水平平均降低79.6%(安慰剂组升高4.2%)，TG降低70.9%(安慰剂组升高20.1%)。在加用贝特类治疗组，300mg的剂量使APOC3水平平均下降70.9%(安慰剂组下降2.2%)，TG下降64.0%(安慰剂组下降7.7%)。
•安全性–volanesorsen治疗的常见不良副作用是注射部位反应(与安慰剂相比：61% vs 0)以及血小板减少(与安慰剂相比：33% vs 3%)[63]。有研究在研发将N-乙酰-半乳糖胺反义寡核苷酸共轭物输送到肝脏，这似乎可避免血小板减少风险[65,66]。
●ANGPTL3抑制剂–处于研究阶段的ANGPTL3抑制剂包括单克隆抗体(依维库单抗)[67]以及反义寡核苷酸[68]。
●基因治疗–alipogene tiparvovec是脂蛋白脂肪酶缺陷的一种基因治疗，通过腺相关病毒载体输送，可以在单基因乳糜微粒血症患者中降低TG水平 (表 4)[69]。该治疗曾在欧洲获批用于临床，但在美国未得到批准，目前其已撤市。
学会指南链接部分国家及地区的学会指南和政府指南的链接参见其他专题。(参见 “Society guideline links: Lipid disorders in adults”)
患者教育UpToDate提供两种类型的患者教育资料：“基础篇”和“高级篇”。基础篇通俗易懂，相当于5-6年级阅读水平(美国)，可以解答关于某种疾病患者可能想了解的4-5个关键问题；基础篇更适合想了解疾病概况且喜欢阅读简短易读资料的患者。高级篇篇幅较长，内容更深入详尽；相当于10-12年级阅读水平(美国)，适合想深入了解并且能接受一些医学术语的患者。
以下是与此专题相关的患者教育资料。我们建议您以打印或电子邮件的方式给予患者。(您也可以通过检索“患者教育”和关键词找到更多相关专题内容。)
●基础篇(参见 “患者教育：高甘油三酯(基础篇)”)
●高级篇(参见 “Patient education: High cholesterol and lipids (Beyond the Basics)”)
总结与推荐
●治疗目标–高甘油三酯血症患者的治疗目标是降低胰腺炎以及动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的风险，不过关于降甘油三酯(TG)对降低这类风险的疗效证据有限。(参见上文‘治疗目标’和‘具体药物’)
●一般措施–对于所有高甘油三酯血症患者，一线治疗包括(参见上文‘一般措施’) (流程图 1)：
•处理原因–可能引起或加重高甘油三酯血症的因素应予以处理。(参见上文‘处理可纠正的原因’)
•生活方式调整–饮食和饮酒限制取决于高甘油三酯血症的水平。(参见上文‘中度高甘油三酯血症’和‘中重度高甘油三酯血症’和‘重度高甘油三酯血症’)
其他措施包括有氧运动以及管理ASCVD危险因素[2-4]。(参见上文‘一般措施’和 “心血管疾病的一级预防概述”和 “心血管疾病患者(二级预防)或极高危人群的心血管事件预防”)
•优化LDL-C管理–评估ASCVD风险和管理LDL-C水平应遵循标准推荐意见。(参见上文‘一般措施’和 “心血管疾病一级预防中的降LDL-C治疗”，关于‘总结与推荐’一节和 “心血管疾病二级预防中LDL-C的管理”，关于‘我们的方案’一节)
●其他治疗–对于采取上述一般措施后TG仍>150mg/dL的患者，其他治疗取决于TG水平、ASCVD危险因素以及胰腺炎病史。(参见上文‘根据TG水平的其他治疗’)
在下述讨论中，“高ASCVD风险”是指有明确的ASCVD或糖尿病+另外2项ASCVD危险因素，包括：年龄≥50岁、吸烟、高血压、男性HDL-C≤40mg/dL或女性HDL-C≤50mg/dL、高敏C反应蛋白(hs-CRP)>3mg/L(0.3mg/dL)、肌酐清除率<60mL/min、视网膜病变、微量/大量白蛋白尿、踝/肱指数(ABI)<0.9。
我们的方法如下 (流程图 1)：
•中度高甘油三酯血症[空腹TG介于150-499mg/dL(1.7-5.6mmol/L)](参见上文‘中度高甘油三酯血症’)：
-有ASCVD高风险的患者–对于这类中度高甘油三酯血症患者，我们建议加用海洋ω-3脂肪酸治疗(Grade 2B)。此时，我们建议采用乙基二十碳五烯酸而不是其他海洋ω-3脂肪酸制剂(Grade 2C)。(参见上文‘海洋ω-3脂肪酸’)
-无ASCVD高风险的患者–对于无上述ASCVD危险因素的中度高甘油三酯血症患者，治疗侧重于继续采取一般措施。(参见上文‘一般措施’)
•中重度高甘油三酯血症[空腹TG介于500-999mg/dL(5.65-11.3mmol/L)]：
-有ASCVD高风险的患者–对于这类中重度高甘油三酯血症患者，首选加用的初始药物为乙基二十碳五烯酸。如果采用乙基二十碳五烯治疗后TG水平仍≥500mg/dL，我们建议增加贝特类药物治疗以预防或降低急性胰腺炎的风险，除非患者有乳糜微粒(Grade 2C)。(参见上文‘海洋ω-3脂肪酸’和‘贝特类’)
-无ASCVD高风险的患者–对于无上述ASCVD危险因素的患者，我们建议加用贝特类药物(Grade 2C)。如果采用贝特类药物治疗后TG仍≥500mg/dL，我们建议加用海洋ω-3脂肪酸制剂(Grade 2C)。此时，任意可获得的处方级大剂量海洋ω-3脂肪酸制剂都可以使用。(参见上文‘贝特类’和‘海洋ω-3脂肪酸’)
•重度高甘油三酯血症[空腹TG≥1000mg/dL(≥11.3mmol/L)]–这类患者需要严格的膳食脂肪限制、戒酒以及降LDL治疗，目标是将TG降至<1000mg/dL。对于大多数重症胰腺炎患者(包括所有门诊患者)，降TG药物延迟到TG≤1000mg/dL后再使用。对于急性胰腺炎患者，除上述措施外，贝特类药物也是降TG治疗的组成部分。(参见上文‘重度高甘油三酯血症’)
致谢UpToDate的编辑人员感谢John J P Kastelein, MD, PhD, FESC作为本专题早期版本作者所做出的贡献。
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