T2T组装时代的多基因组比对MGA

多基因组比对 （multiple genome alignment, MGA）首先要定义多序列比对 （multiple sequence alignment, MSA）。MSA 是将同源关系分配给 3 个或更多序列的方法（对于 2 个序列，使用“成对”而非“多个”），其中一组核苷酸是同源的，如果它们来自同一个共同祖先。这些比对通常由二维数组表示，其中每行代表一个输入序列，每列代表一组同源核苷酸。

MSA 具有严格的约束，对齐是共线的，即从左到右读取的每一行，忽略空列，必须是原始输入序列。因此，MSA只能捕获小的插入缺失和点突变。找到最大化同源性的比对是一项计算困难的任务。此外，MSA不模拟进化事件，如倒位、易位和整个基因的获得或损失。在某些情况下，这些序列在医学上与人类疾病有关。尽管存在缺点，但MSA是研究同源关系的关键第一步，是准确重建系统发育树的重要前提，它也是有史以来研究最多的科学问题之一。

MGA的一个核心问题是如何正确地找到同源区域。由于 MGA 包括寻找和比对适合 MSA 的输入基因组的同源区域，因此 MGA 本质上与 MSA 一样具有挑战性。

MGA工具的时间线。人类和小鼠基因组的最初测序推动了多个基因组比对工具的发展。在此之后，下一代基因组比对工具（从Enredo-Pecan开始，到Cactus结束）被开发出来，随后经过了6年的静默期，Parsnp成为2012年至2019年之间发布的为数不多的工具之一。

a-c：NCBI中不同类群的真核生物物种组装数量。 d-f：NCBI中具有可用基因组组装的真核生物物种数量。 第三代测序技术及其伴随的组装算法在2010年代初的出现在很大程度上是导致新的真核生物基因组存储速度增加的原因。

由于全基因组比用于MSA的序列更长，结构更多样化，因此几乎所有MGA算法都使用两步程序来分解问题：首先在两个或多个序列中识别高度相似的区域，称为锚点，然后使用这些锚点在输入基因组中识别更大的无重排区域，称为局部共线块（locally colinear blocks, LCB）。

多基因组比对方法。只部分多基因组比对或只适用于成对基因组比对的工具不在此列。

MGA流程。a 多个基因组中发生的大规模基因组重排、插入和缺失的示例。b 由虚线框围绕的3个基因组部分的锚点。c 合并3个线性基因组图获得比对图。d 移除锚点噪音，简化比对图，生成更长的共线路径。e 对于每个共线路径，MGA工具执行多序列比对（MSA），生成一组序列比对，这些比对组合在一起形成基因组比对。

锚点算法：

  • 成对精确：MUMmer
  • 成对近似值：LastZ
  • 多序列精确：Parsnp
  • 多序列近似值：ProcrastAligner

对齐算法：

  • Basic alignment graphs
  • A-Bruijn graphs
  • Enredo graphs
  • Cactus graphs
  • de-Bruijn graphs

LCB构建：

  • Graph-free LCB construction: ProgressiveMauve
  • A-Bruijn graphs: Mugsy
  • Enredo graphs: Enredo-Pecan aligner
  • Cactus graphs: Cactus aligner
  • De-Bruijn graphs: SibeliaZ

随着基因组的完成和重复区域的正确解析，MGA算法可以更加专注于查找准确的局部比对，减少调整测序误差的需要。由于多基因组比对是一个广泛的领域，未来的改进可能包括重复屏蔽、局部比对、图论、LCB构建和多序列比对等方向。

Kille B, Balaji A, Sedlazeck FJ, Nute M, Treangen TJ. Multiple genome alignment in the telomere-to-telomere assembly era. Genome Biol. 2022;23(1):182. Published 2022 Aug 29. doi:10.1186/s13059-022-02735-6

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posted @ 2023-11-11 16:38  生物信息与育种  阅读(157)  评论(0)  编辑  收藏  举报