人脑功能连接组：计算方法学、重测信度及发展轨线（左西年，2011年）
来源：http://blog.sciencenet.cn/blog-46395-426796.html
注解1：以本文为基础的国家自然科学基金面上项目于2011年8月19日获得资助，虽然与我期望的资助额度有“大斧砍削”（裁减静息态功能磁共振数据量在所难免），但是也算“有米下锅”，感谢基金委和各位评审人！
注解2：本文已经成为《科学通报》专刊邀稿综述《人脑功能连接组: 方法学、发展轨线和行为关联》的一部分，不久将会刊出，希望为国内人脑功能连接组学的研究人员（尤其是硕士生、博士生和转行的博士后）提供一个较正式一点的入门参考。
注解3：回应注解2，《科学通报》2012年底的《认知神经科学专刊》刊出了封面综述《人脑功能连接组：方法学、发展轨线和行为关联》，感谢期刊和专刊编辑邀稿和他们辛苦的组稿。鉴于在人脑功能连接组学领域，重测信度一直未受到高度重视，本文中的重测信度部分将被扩充，并将成为于今年出版的《Frontiers in Human Neuroscience》专刊《Magnetic Resonance Imaging of Healthy and Diseased Brain Networks》邀请综述《Test-Retest Reliability of Measurements in FunctionalConnectomics: A Systematic Review》的基础。
摘要：本文综述与静息态功能磁共振技术相关的计算方法学，同时主要强调重测信度和人脑功能发展轨线研究。在整个生命历程中，人脑功能发展极其复杂。因此，一直以来，神经科学家致力于揭示人脑功能发展在不同生命历程阶段的特征及其深层机制。人脑功能发展轨线能够极大地改善对人脑功能发展的理解，改进长期以来必须依赖于动物脑功能发展模型的状况，为重大神经精神疾病脑发展的病理机制研究提供正常参考，进而有助于及时、准确地对其进行诊断、预警、干预和后期评价。但限于实验技术和计算方法，脑功能发展模式颇具挑战性而尚未被系统地展开研究；静息态功能磁共振技术的出现正在改变这种人脑功能连接组的研究现状。
一、简介
美国“脑十年”计划(1990-1999)最显著的成果之一是关于脑发展的研究。上世纪90年代，Giedd等人启动了一项里程碑式的儿童及青少年脑结构发展研究并取得系列成果[1-3]。但是，当时的样本只采集少量的表型数据，影像学数据也受限于当时成像技术。为克服这些问题，最近一项研究则采集更具代表性的样本，使用更新的成像方法[4-6]。值得指出的是，上述人脑发展研究都没有考察脑功能。究其原因，是限于当时成像技术和计算方法，使得研究人脑功能发展极其复杂，特别是整个生命周期的发展轨线。直到目前，人脑功能发展轨线的相关研究仍然相当缺乏。
最初由Biswal等人提出[7]，经过15年的发展，静息态功能磁共振成像已经被广泛地应用于研究脑功能。不必执行特定的认知任务，这项技术可以测量人脑血氧水平依赖低频波动信号，其反映了人脑自发神经活动，进而可以用来研究人脑内在功能架构[8]。2010年，Biswal等人通过联合全世界35个实验室（中国包括：北京师范大学、中国科学院心理研究所、东南大学和台湾阳明大学）共享1414人的静息态功能磁共振数据，首次在大样本数据上展示了静息态功能磁共振方法在研究人脑功能内在架构及其与年龄、性别表型关系的可行性[9]。在此基础上，结合人脑连接组[10]（即全脑解剖连接整体）概念，提出了人脑功能连接组（即全脑功能连接整体）并建议将其作为探索人脑功能的研究对象。目前，已有大量的静息态功能磁共振计算方法被提出，从功能分化和功能整合两个角度，考察局部脑功能，功能子系统、完整功能连接组三个层次上的人脑功能。国内方面，功能磁共振技术最初由中国科学院心理研究所的翁旭初教授引入；中国科学院自动化研究所蒋田仔的研究组最早开始关注静息态功能磁共振并开展了一系列的方法学研究[21,45,72]，培养了一系列的静息态功能磁共振研究骨干，促使国内静息态计算方法学研究在国际上很具影响力。
由于不受任务设计的限制（即design-free），静息态功能磁共振非常适合用来研究脑功能发展轨线和临床神经精神疾病，而这要求必须开发具备非常高重测信度的方法学指标。重测信度是一种衡量测量指标在不同测量时间上测量时表现出的统计稳定性，其综合考虑个体自身和不同个体间的变化。高重测信度反映了较低个体自身测量差异（不同时间）和较高个体之间测量差异（不同被试）。重测信度已经广泛地用于各个应用领域的质量监控[11]，包括神经影像领域[12]。自2009年起，静息态功能磁共振方法的重测信度研究也开始受到重视。与此同时，各种相关静息态功能磁共振方法也被尝试用来研究不同生命阶段的脑功能。
静息状态（闭眼、清醒、无特定认知任务）下测量的人脑基础代谢达到人体总能耗的五分之一，凸显出静息态脑功能研究的重要性[13]。长期以来，正电子发射断层成像(PET)是研究人脑功能的主要技术[14]，但是其最明显的限制是侵入性（注射示踪剂）并且费用昂贵。相较而言，基于血液氧合水平的脑功能磁共振成像技术(fMRI)具备非侵入、高时空分辨率，为研究人脑功能提供了一种重要手段[15]。特别是，自Biswal于1995年关注静息态功能磁共振以来[7]，这项技术经过最初15年的快速发展，已经被广泛用来研究正常脑功能及各种神经精神疾病引起的脑功能异常。截止2011年2月21日，PubMed文献查询结果显示（关键字：(resting) AND (fMRI) AND (brain)）已经有2179篇与静息态功能磁共振有关的文章发表。图1显示静息态功能磁共振的发展趋势，可以看到2007年和2009年是两次静息态功能磁共振研究爆发期，细致浏览文献可以发现这是各种静息态功能磁共振计算方法被广泛应用于各种临床样本群体脑功能研究的表现。目前，随着静息态功能磁共振技术渡过其发展的襁褓期，国内外对静息态功能磁共振的研究开始重点关注：①静息态功能磁共振计算新方法；②各种静息态功能磁共振测量指标的可靠性；③人脑功能发展；④临床神经和精神疾病。下面综述国内外在前三个方面相应的最新研究成果，关于临床神经和精神疾病的综述请参见[73-75]。
二、静息态功能磁共振计算方法学
从计算神经科学角度，作为一个复杂动力系统，人脑包括海量的处理单元，具备自身的动力学特性处理单元互相之间协同支撑静息态脑功能[16]。人脑功能系统的复杂性体现在其组成的两个方面[17]：1）处理单元时间动力学，也称功能分化；2）处理单元之间相互关系，也称功能整合[18]。从实验科学的角度，功能磁共振扫描仪器可以观测到这个复杂动力系统的输出（即静息态功能磁共振时间序列信号）。目前各种静息态功能磁共振计算方法分别从功能分化和功能整合两个角度来研究这些信号并在三个不同的系统层次上考察人脑功能组织的特点 ：局部区域、功能子系统、脑功能连接组。这里将主要综述具有代表性的各种方法学，更详尽的方法学研究综述请参见相关文献[19,20]。
1、功能分化
功能分化主要研究单个静息态功能磁共振信号的特点。Biswal等人在其静息态功能磁共振奠基性的工作中使用静息态功能磁共振时间序列信号波动的均方根（RMS）来衡量一个局部脑区低频波动的强度，指出灰质信号的均方根比白质高出60％，但随后其并没有立即得到更多关注[7]。直到2007年，国内臧玉峰等首先使用快速傅立叶变换将这个指标转换到频率域上研究，提出低频（0.01–0.08Hz）波动振幅（ALFF）指标，第一次建立了全脑低频波动振幅分布图[21]。限于时间采样率，大血管分布的脑区往往也表现出很高的ALFF，为了进一步突出低频部分的ALFF特性，臧玉峰研究组进一步将ALFF用全频段波动振幅标准化得到分数低频波动振幅（fALFF）[22]。Kannurpatti等从时域上使用低频带通滤波(0.01-0.1Hz)后时间序列的标准差（RSFA）来计算局部脑区活动强度[23]。理论上，左西年指出RSFA和ALFF严格等价[24]，但是由于ALFF基于频率域分析，使其更易同时进行不同频率的应用研究。左西年等于2010提出分频段的ALFF分析方法，发现基底节低频波动振幅特异性频段slow-4（0.026-0.073Hz）[25]。另一类局部活动指标基于静息态功能磁共振信号的非线性分析，包括：频谱幂率拟合度[26]、分数维或Hurst指数[27,28]、 Lyapunov 指数[29]。
2、功能整合
功能整合研究多个静息态功能磁共振时间序列信号之间相互关系：包括功能连接和有向连接。功能连接刻画静息态功能磁共振时间序列在时间上的统计依赖性，不考虑因果关系。有向连接则刻画静息态功能磁共振时间序列之间的因果关系。目前，基于静息态功能磁共振的有向连接方法尚有争议[30]，本部分主要介绍功能连接。
Biswal等首次使用两个脑区静息态功能磁共振时间序列信号之间的相关系数来测量两个脑区之间的功能连接[7]。相关系数目前已经被拓展为各种更细致的功能连接指标来刻画大脑局部区域、功能子系统和脑功能连接组活动。在局部区域层次，其内部静息态功能磁共振时间序列信号两两之间的平均相关系数（COSLOF）被用来度量此区域的低频自发功能活动同步强度[31]。在脑功能子系统层次，同样的方法也被用来研究脑功能网络的活动一致性[32]。最常见的功能网络研究方法是种子点相关，其首先选定一个感兴趣区域（种子点），然后计算脑内每一个区域的时间序列与种子点时间序列的相关系数从而得到一个种子点脑功能连接网络[7]。上述感兴趣区域的思想可以被推广到具备某些共同特点的区域集合。Stark和左西年等分别从大区域和体素水平上研究了半球间同伦区域的功能连接，即功能同伦[33,34]。最后，不依赖于特定区域，基于区域的时间序列之间的相关矩阵，多个脑功能网络也能够被同时分离出来，主要包括：成分分析方法[35-37]、聚类[38-40]等。在全脑功能连接组层次，基于相关系数的功能连接被用来构建全脑的功能网络，图论中的各种指标则被用来研究全脑功能网络图的各种属性。Bullmore领导的小组先后系统研究了全脑功能连接组的小世界属性、度分布、关键节点、网络效率等[41,42]。贺永研究员小组则系统研究了功能连接组的模块化属性[43]。
相关系数作为功能连接的指标简单、易于实现并被验证大部分情况下能够充分的刻画静息态功能连接[44]。但是在考察脑区静息态功能活动时，使用相关系数有其理论局限，因为静息态功能磁共振时间序列信号的时间自相关性不满足计算相关系数的样本独立性要求，这时某些非参数相关系数能够体现出优势。臧玉峰等提出局部一致性（ReHo）的指标来度量局部脑区的功能同步强度，其可以看作是COSLOF的非参数版本[45]。
三、静息态功能磁共振重测信度研究
在社会、行为、物理、生物和医学领域，存在各种干扰因素影响到实际测量，如何建立和选择可信、准确的测量是实际应用中一个非常重要的问题[11]。重测信度是一个统计学概念，指一个指标被测试两次或多次（重测）时多次测量之间的一致性。具体到临床测量上（如：血压），是指个体内差异（即同一个人两次血压测量之间的差异）相对于个体间差异（即不同人之间的血压测量差异）的变化。不难理解， 脑功能发展和各种临床脑疾病需要具备高重测信度的指标和计算方法：较小个体内差异表明指标的时间稳定性和较大个体间差异表明易于区分不同个体，提供足够的个体发展差异，有利于临床辅助诊断。已有研究显示，静息态功能磁共振测量技术和计算方法受到各种因素的影响（包括：机器噪声、人体热噪声、人体内环境非脑神经活动波动、外部环境变化、缺乏认知对照、前期数据处理等等）[46]。因此，上述各种静息态功能磁共振计算方法和指标的重测信度需要系统研究以期为实际应用提供重要参考。
使用类内相关系数 [47]，基于成人静息态功能磁共振重测数据，Shehzad等首先对种子点相关功能连接方法进行了系统的重测信度研究，默认网络的功能连接[48,49]显示出很高的短时（重测间隔时间平均45分钟）和长时（重测间隔时间平均11个月）重测信度[50]。左西年等使用同一批数据先后系统地考察了低频振幅、功能同伦和基于双回归的独立成分组分析方法的重测信度，指出低频振幅、同伦功能连接、各种脑功能子系统具备高的短、长时重测信度[25,34,51]。Thomason等最近则报道了独立成分分析和种子点相关方法产生的儿童脑功能连接网络也表现出很高的重测信度，尤其值得关注地是，此研究考察了一个非常长时（重测时间间隔为两到三年）的重测信度[52]。与此同时，单个个体的更多数量静息态功能磁共振重测研究也逐步受到关注，比如：Anderson等研究了一个被试被扫描100次获取的数据与组分析数据的关系并得到功能连接具备较好的重复性的结果[53]。上述重测信度研究为儿童静息态脑功能纵向研究以及脑功能发展轨线研究提供了重要方法学依据。
重测信度可以帮助认识各种现有计算方法中某些有争议的处理，从而不断促进新方法的出现和现有方法的更新研究。在默认网络的重测信度研究中，负连接的重测信度已经被指出低于正连接，启发研究人员在解释实际应用中遇到的与负连接相关发现时要格外注意[50]。以重测信度为评价指标，左西年提出了分频段的低频振幅方法，并指出slow-4频段具备最高的重测信度且表现出对基底节低频活动的特异性[25]。目前，北京宣武医院韩璎等人已经将这个频段低频振幅应用于研究轻度认知障碍的静息态低频脑功能活动[54]。
四、人脑功能发展研究
静息态功能磁共振实验设计简单，计算方法逐步丰富，重测信度得以初步验证，促使其逐步用于研究人脑功能随年龄的变化（发展） [9]。婴儿期（小于1周岁）和幼儿期（1周岁到4周岁）的脑功能网络的研究主要集中在探索某些基本功能连接网络（如：默认网络）的存在性和全脑功能连接组的宏观特性（比如小世界属性）[55-62]。儿童、青少年和老年期的静息脑功能发展相关磁共振研究开展地相对深入。儿童和青少年期的研究的发现：儿童时期脑功能连接主要以分散的局部连接为主，而到了青少年、成年期则逐步取而代之以高度集中的长距离功能连接[63-66]; 与此同时，大脑皮层与皮层下脑区的功能连接则逐步降低，显示出皮层下区域对皮层功能影响的逐步降低[67]。有趣地是，正常老化（老年期）的静息态功能磁共振研究则初步显示了相反的发展模式[68,69]。因此，从生命周期来看，经过儿童与青少年时期而逐步形成的功能连接网络随着年龄逐渐增加（老化进程）而丧失其完整功能特性。同时，局部脑功能活动也曾被指出受到正常老化的影响[70]。但是，直到目前，极少有静息态功能磁共振研究生命周期的脑功能发展轨线。2010年，基于来自两个中心的214名被试的静息态功能磁共振数据，左西年等首次系统地研究了功能同伦的生命周期（7周岁到85周岁）发展轨线，揭示出脑功能发展的复杂性[34]。
五、结论
综上所述，随着静息态功能磁共振技术逐步成熟，人脑功能发展研究已经成为最近两年神经科学领域一个重要课题和研究热点[71]。有理由相信，在未来的研究中，静息态fMRI作为一种脑功能成像技术将极大推动脑功能发展轨线的研究，帮助理解人脑功能发展的复杂性和内在规律。这具有两个方面的科学意义或潜在社会价值：1）各种脑功能指标的发展轨线能够改善我们对人脑功能发展的理解，有望改进我们长期以来必须依赖于动物脑功能发展模型的状况；2）人脑功能发展轨线可为重大神经精神疾病脑发展的病理机制研究提供正常参考，并有助于及时、准确地对其进行诊断、预警、干预和后期评价。
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