《药物代谢动力学》期末复习笔记

药物代谢动

力学

Pharmacokinetics

Version. 2024 年 1 月 17 日

本文由中国药科大学 21 级徐劭鸿独立整合并授权非盈利性传播 2

药物代谢动力学

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Contents

. 第二章药物体内转运. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. 1 药物吸收 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. 1 . 1 研究药物吸收的方法 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. 1 . 2 影响药物吸收的因素 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. 2 药物分布 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. 2 . 1 药物跨膜转运的方式及特点. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. 2 . 2 药物血浆蛋白结合率常用测定方法的原理及注意事项 . . . . . . . . . . . . . .

. 2 . 3 多药耐药蛋白 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. 3 药物代谢和排泄 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. 3 . 1 影响药物代谢的因素 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. 第三章药物的代谢研究 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. 1 药物的生物转化 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. 1 . 1 药物生物转化反应. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. 1 . 2 药物经生物转化后的活性变化 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. 2 P450 酶 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. 2 . 1 细胞色素 P450 酶生物学特性. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. 2 . 2 人肝微粒体中参与药物代谢的 P450 酶类型 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. 第四章经典的房室模型理论 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3 . 1 药动学参数的生理及临床意义 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. 1 . 1 药峰时间 t_m_a_x和药峰浓度 c_m_a_x. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. 1 . 2 表观分布容积 V . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. 1 . 3 消除半衰期 t₁_/₂. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. 1 . 4 血药浓度-时间曲线下面积 AUC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. 1 . 5 生物利用度 F . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. 1 . 6 清除率 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. 2 一房室 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. 2 . 1 一房室静注给药参数及计算. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

. 2 . 2 一房室静脉滴注给药参数及计算 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

. 3 二房室 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

. 4 一房室静注多次给药多剂量给药. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

. 第五章非线性药代动力学 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

. 1 概念. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

. 2 非线性药代动力学 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

. 2 . 1 产生原因. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

. 2 . 2 特征 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

. 2 . 3 鉴别方法. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

. 2 . 4 研究进展. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

. 2 . 5 线性药动学和非线性药动学的区别 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

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. 第六章非房室模型的统计矩方法 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

. 1 非房室模型统计矩方法的定义和内容 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

. 2 非房室模型和房室模型的优缺点比较 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

. 2 . 1 非房室模型 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

. 2 . 2 房室模型. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

. 3 相关参数的计算 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

. 3 . 1 AUC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

. 3 . 2 MRT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

. 3 . 3 VRT. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

. 3 . 4 清除率 Cl . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

. 3 . 5 稳态表观分布容积 V . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

. 3 . 6 稳态“坪”浓度 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

. 第七章药物制剂生物利用度与生物等效性评价 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

. 第八章临床药物动力学 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

. 1 临床药物动力学及其研究目的 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

. 第九章药代动力学与药效动力学结合模型药代-药效结合模型 . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

. 第十二章新药临床前药物代谢动力学研究 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

0. Appendix. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

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I. 第二章药物体内转运

. 1 药物吸收

. 1 . 1 研究药物吸收的方法

. 整体动物实验法，能够很好地反映给药后药物的吸收过程，是目前最常用的研究药

物吸收的实验方法。

缺点：

不能从细胞或分子水平上研究药物的吸收机制；

生物样本中的药物分析方法干扰较多，较难建立；

由于试验个体间的差异，导致试验结果差异较大；

整体动物或人体研究所需药量较大，周期较长。

. 在体肠灌流法，本法能避免胃内容物和消化道固有生理活动对结果的影响。

. 离体肠外翻法，该法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。

. Caco-2 细胞模型法，Caco-2 细胞的结构和生化作用都类似于人小肠上皮细胞，并且

含有与刷状缘上皮细胞相关的酶系。

优点：

§₁Caco-2 细胞易于培养且生命力强，细胞培养条件相对容易控制，能够简便、快速地

获得大量有价值的信息；

§₂

Caco-2 细胞来源是人结肠癌细胞，同源性好，可测定药物的细胞摄取及跨细胞膜转

运；

存在于正常小肠上皮中的各种转运体、代谢酶等在 Caco-2 细胞中大都也有相同的

表达，因此更接近药物在人体内吸收的实际环境，可用于测定药物在细胞内的代谢和转运

机制；

可同时研究药物对粘膜的毒性；

试验结果的重现性比在体法好。

缺点：

酶和转运蛋白的表达不完整，此外来源，培养代数，培养时间对结果有影响；

缺乏粘液层，需要时可与 HT-29 细胞共同培养。

. 1 . 2 影响药物吸收的因素

药物和剂型的影响 § 胃排空时间的影响 § 首过效应 § 肠上皮的外排 § 疾病 § 药

物相互作用

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. 2 药物分布

. 2 . 1 药物跨膜转运的方式及特点

被动扩散

孔道转运

特殊转运

逆浓度梯度转运

常需要能量

顺浓度梯度转运.

主要为水和电解质的转运

无选择性，与 lg P 有关. 转运速率与膜的性质有关

无饱和现象.

无竞争性抑制作用.

不需要能量

有饱和现象

有竞争性抑制作用

有选择性

其他转运方式:

§₁易化扩散：类似于主动转运，但不需要能量 §₂胞饮：主要转运大分子化合物

. 2 . 2 药物血浆蛋白结合率常用测定方法的原理及注意事项

. 平衡透析法

原理：利用与血浆蛋白结合的药物不能通过半透膜这一原理，将蛋白置于一个隔室内，

用半透膜将它与另外一个隔室隔开，游离药物可以自由从半透膜自由透过，而与血浆蛋白

结合的药物却不能自由透过半透膜，待平衡后，半透膜两侧隔室的游离药物浓度相等。

注意事项：

道南效应：由于蛋白质和药物均带电荷，膜两侧药物浓度即使在透析达到平衡后也

不会相等。采用高浓度的缓冲液或加中性盐溶液可以最大限度地降低这种效应。

药物在半透膜上保留：药物与膜的吸附影响因素较多，结合程度取决于药物的特点

及膜的化学特性，当结合程度很高时，就会对结果影响较大。可设立一个对照组，考察药物

与半透膜的吸附程度，如果吸附严重，就应该考虑换膜或者采用其他研究方法。

空白干扰：有时从透析膜上溶解下来的一些成分会影响药物的测定，如用紫外或荧

光法，因此在实验之前应该对膜进行预处理，尽可能去除空白干扰。

膜完整性检验：透析结束后，要检查透析外液中是否有蛋白溢出，即检查半透膜的

稳定性，如有蛋白溢出，需换膜重复实验。

实验时间：实验通常需要较长时间才能达到平衡，故最好是在低温环境下进行，以

防蛋白质被破坏。

. 超过滤法

原理：通过药物、药物血浆蛋白结合物的分子量的差异而将两者分开。与平衡透析法不

同的是在血浆蛋白室一侧施加压力或超离心力，使游离药物能够快速地透过半透膜而进入

另一个隔室，而结合型药物仍然保留在半透膜上的隔室内。

注意事项：

不同型号的滤过膜对结合率测定结果的影响。

不同的超滤时间对结合率的影响。

不同压力下超滤对结合率的影响。

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评价：优点是快速，只要有足够的滤液分析即可停止实验，可用于不稳定的药物血浆蛋

白结合率的测定。

. 2 . 3 多药耐药蛋白

多药耐药性现象最早在肿瘤细胞中发现。对药物敏感的肿瘤细胞长期用一种抗肿瘤药

物处理后，该细胞对药物敏感性降低，产生耐药性，同时对其他结构类型的抗肿瘤药物敏感

性也降低。

. P-糖蛋白（P-GP）

表达部位：

在人中，P-GP 主要表达于一些特殊组织如肠、肾、肝、脑血管内皮、睾丸和胎盘等，成

为血脑屏障、血-睾屏障和胎盘屏障的一部分。P-GP 将毒物从细胞排出胞外，保护相应组织，

免受毒物的危害。

底物：

钙拮抗剂：维拉帕米； § 抗癌药：长春新碱、紫杉醇； § HIV 蛋白酶抑制剂：印地

那韦；§ 类固醇类：地塞米松、氢化可的松；§ 免疫抑制剂：环孢素 A；§ 抗生素类：红

霉素；§ 其它：如吗啡、地高辛。

由于底物的广泛性，表现出对多种药物的交叉耐药性。

抑制剂：

许多物质可以抑制 P-GP 转运底物。多数抑制剂如维拉帕米、环孢素 A 等本身也是 P-GP

底物，属于竞争性抑制剂。但也有些抑制剂是 P-GP 不良底物或不是 P-GP 底物。

. 多药耐药相关蛋白 (MRP)

有 MRP1、MRP2、MRP3、MRP4 和 MRP5。

最早是在产生多药耐药的肺肿瘤细胞中发现的，是多种肿瘤细胞耐药的原因之一。在

正常组织中也有 MRP1 的表达，在肺和睾丸中表达量相对较高。MRP1 是两性有机阴离子转

运载体，也转运脂溶性药物或化合物，多数底物是葡萄糖醛酸结合或硫酸结合物。

. 乳腺癌耐药蛋白 (BCRP)

. 3 药物代谢和排泄

肾脏排泄药物及其代谢物涉及三个过程：肾小球的滤过、肾小管主动分泌、肾小管重吸

收。

. 3 . 1 影响药物代谢的因素

. 代谢相互作用：参与药物代谢的 P450 酶的一个重要的特性就是可以被诱导或抑制；

. 种属差异性：不同种属的 P450 同工酶的组成是不同的，因此同一种药物在不同种属

的动物和人体的代谢途径和代谢产物可能是不同的；

. 年龄和性别的差异：药物代谢的年龄差异主要在儿童和老年人中表现，这是因为机

体的许多生理机能（如肝、肾功能等）与年龄有关；药物代谢存在一定的性别差异，但这一

差异没有年龄差异那么显著，且其在人体内的代谢差异没有动物显著；

. 遗传变异性：是造成药物的体内过程出现个体差异的主要原因之一；

. 病理状态：肝脏是药物的主要代谢器官，因此当肝功能严重不足时，必然会对主要

经肝脏代谢转化的药物的代谢产生非常显著的影响。

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II. 第三章药物的代谢研究

. 1 药物的生物转化

即药物的代谢，是药物从体内消除的主要方式之一。药物进入体内后部分药物在体内

各种代谢酶的作用下进行生物转化，再以原型和代谢物的形式随粪便和尿液排出体外。

. 1 . 1 药物生物转化反应

Ⅰ

相代谢反应：药物在 Ⅰ 相反应中被氧化、还原或水解。

Ⅰ

相代谢酶有细胞色素 P450 酶、环氧化物水合酶、水解酶、黄素单加氧酶、醇和醛脱氢

酶。

Ⅱ

相代谢反应：药物在 Ⅱ 相代谢反应中与一些内源性的物质（如葡萄糖醛酸、甘氨酸、

硫酸等）结合或经甲基化、乙酰化排出体外。

催化 Ⅱ 相代谢反应的酶有葡萄糖醛酸转移酶、谷胱甘肽转移酶、硫酸转移酶、乙酰转

移酶、甲基转移酶。

. 1 . 2 药物经生物转化后的活性变化

. 代谢物活性或毒性降低；

. 形成活性代谢物；

. 形成毒性代谢物；

. 前药的代谢激活：有些药物本身没有药理活性，需要在体内经代谢激活才能发挥作

用。

. 2 P450 酶

. 2 . 1 细胞色素 P450 酶生物学特性

. P450 酶是一个多功能的酶系：可以在催化一种底物的同时产生几种不同的代谢物；

. P450 酶对底物的结构特异性不强：可代谢各种类型化学结构的底物；

. P450 酶存在明显的种属、性别和年龄的差异；

. P450 酶具有多型性，是一个超级大家族；

. P450 酶具有多态性：即同一属的不同个体间某一 P450 酶的活性存在较大差异，可将

个体按代谢速度快慢分为强代谢型 EMs 和弱代谢型 PMs。其中 CYP2D6 和 CYP2C19 呈现

出典型的多态性。

. P450 酶具有可诱导和可抑制性。苯巴比妥可诱导，特非那定可抑制。

. 2 . 2 人肝微粒体中参与药物代谢的 P450 酶类型

CYP1A、CYP2C、CYP2D、CYP2E、CYP3A

CYP450 的特征反应：

CYP1A2：非那西丁； CYP2C8：紫杉醇； CYP2C9：双氯芬酸

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III. 第四章经典的房室模型理论

. 1 药动学参数的生理及临床意义

. 1 . 1 药峰时间 t_m_a_x和药峰浓度 c_m_a_x

药物经血管外给药后出现的血药浓度最大值的时间和此时的浓度。用于制剂吸收速率

的质量评价。药物吸收快，则峰浓度高，达峰时间短。

. 1 . 2 表观分布容积 V_d

药物在体内达到动态平衡时，体内药量与血药浓度相互关系的一个比例常数，其本身

不代表真实的容积，主要反映药物在体内分布广窄的程度。

对于单室模型，有 V =

药物的分布容积大小取决于其脂溶性、膜通透性、组织分配系数及与血浆蛋白等生物

物质结合率等因素。根据药物的分布容积可粗略地推测其在体内的大致分布情况。

如一个药物 V 的为 3-5L 左右，则该药物可能主要分布与血液并与血浆蛋白大量结合，

如双香豆素和苯妥英钠；

如一个药物的 V 为 10-20L 左右，则说明该药物主要分布于血浆和细胞外液，这类药物

不易通过细胞膜，因而无法进入细胞内液，如溴化物和碘化物；

如一个药物的分布容积为 40L，则这个药物可以分布于血浆和细胞内液、细胞外液，表

明其在体内分布较广，如安替比林；

有些药物的 V 非常大，可以达到 100L 以上，这一体积远远超过体液总容积，在体内

往往有特异性的组织分布，如硫喷妥钠具有较高的脂溶性，可大量分布于脂肪组织。

. 1 . 3 消除半衰期 t₁_/₂

血药浓度下降一半所需的时间。

ln 2

若药物按一级消除，则有 t₁_/₂

, ln 2 = 0.693

. 1 . 4 血药浓度-时间曲线下面积 AUC

AUC 是评价药物吸收程度的重要指标。

. 1 . 5 生物利用度 F

参见第七章

. 1 . 6 清除率

单位时间内，从体内消除的药物的表观分布容积数 Cl = k × V 。反应药物体内消除的

参数。

. 2 一房室

药物在体内迅速达到平衡，即药物在全身各组织部位的转运率是相同或者相似的，此

时把整个机体视为一个房室，称为一房室模型。

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. 2 . 1 一房室静注给药参数及计算

一房室静脉推注，药物迅速进入血液并在体内达到平衡，随后按照一级速率消除，故有：

−

= kc

(1)

等式两边代换后得：

−

= kdt

(2)

对 (2) 积分得：

ln c = −kt + C

将 c 写成 t 的函数，同时取 t = 0 时 c = c ，则 (3) 式为：

(3)

(4)

−

c = c₀e

半衰期的计算，可利用 (4)，取 c = 0.5c ，反解出:

ln 2

0.693

t₁_/₂

表观分布容积和血浆清除率的计算，可利用其定义：

V =

c₀

Cl = k × V_d

AUC 为血药浓度曲线下面积，计算方法为：

∞

−

AUC = c e

(5)

对 (5) 积分得:

上下限带入后得

动力学特征：

ꢀ

∞

ꢀ

c₀

− _V

ꢀ

AUC =

(6)

(7)

k × V

AUC =

k × V_d

血药浓度以恒定的速率随时间递减；

消除半衰期与初浓度 c 无关；

₃AUC 与给药剂量 D 成正比。

药物代谢动力学

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. 2 . 2 一房室静脉滴注给药参数及计算

药物以恒速静脉滴注给药的一种方式，单位时间内滴注药量 k ，直到达到稳态 C ，在

此期间药物按照一级速率消除，故有：

−

= k − kX

(8)

(9)

等式两边代换后得：

k₀− kX

−

= dt

对 (8) 积分得：

−

ln(k − kX) = t + C

(10)

(11)

将 X 写成 t 的函数，同时取 t = 0 时 X = 0，则 (3) 式为：

k₀

x = (1 − e⁻^k^t

)

动力学特征：

血浓随时间递增，当 t → ∞ 时，e⁻→ 0，血液浓度达到稳态，C

稳态水平的高低取决于滴注速率，C 和 k 成正比。

到达稳态所需时间取决于药物的消除半衰期，而与 k 无关。当 t = 3.32t 时，c =

1/2

.9C ；当 t = 6.64t 时，c = 0.99C ，即经过 6.64t 时即可达到坪浓度的 99%。

1/2 1/2

ss ss

§₄

期望稳态水平确定后，滴注速率即可确定：k = C V k

0 ss

. 3 二房室

将机体分为两个房室，即中央室和外周室。

外周室：把血流不太丰富，药物转运速度较慢且难于灌注的组织（如脂肪，静止状态的

肌肉等）归并成一个房室，称为外周室。这些组织中的药物与血液中的药物需要经过一段时

间才能达到平衡。

中央室：由一些血流比较丰富，膜通透性较好，药物易于灌注的组织（如心肝肾肺等）

组成，药物往往首先进入这类组织，血液中药物可以迅速与这些组织中的药物达到平衡

. 4 一房室静注多次给药多剂量给药

按一定的剂量、一定的给药间隔经多次重复给药后才能使血药浓度保持在一定的有效

浓度范围内，从而达到预期疗效。

临床上为达到期望的疗效常常采用多剂量给药以维持有效的血浓，按一级过程处置

的药物连续多次给药后，血浓呈现有规律的波动。

随着给药次数的增加，血药浓度不断递增，但递增的速度逐渐减慢，直至达到稳态

水平，此时若继续给药则血药浓度在稳态水平上下波动。

稳态坪浓度：参见第六章

稳态水平分数 f ，即药物达到稳态水平的某一分数。计算公式如下：

f_s_s= 1 − e⁻

nkτ

(12)

药物代谢动力学

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当 f_s_s= 90% 时，nτ = 3.32t₁_/₂，表示经 3.32t₁_/₂可达到 90% 稳态水平；当 f_s_s= 99%

时，nτ = 3.32t₁_/₂，表示经 6.64t₁_/₂可达到 99% 稳态水平。

上述的关系式表明：达到稳态某一百分比所需的时间和药物半衰期成正比，而与给药

次数和给药间隔无关。

§₅

负荷剂量：凡首次剂量即可使血药浓度达到稳态的剂量称为负荷剂量。

X₀

X =

(13)

kτ

− e

若 τ = t₁_/₂，则负荷剂量 X = 2X ，即如按半衰期给药，则需首剂量加倍。

§ 积累系数 R：经重复多次给药后，药物在体内有蓄积的现象，其累计程度定义为稳

态平均血药浓度与第一次给药的平均血药浓度之比。

药物代谢动力学

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IV. 第五章非线性药代动力学

. 1 概念

有些药物在体内的过程 (吸收、分布、代谢、排泄) 有酶或载体参加，而体内的酶或载

体数量均有一定限度，当给药剂量及其所产生的体内浓度超过一定限度时，酶的催化能力

和载体转运能力即达饱和，故其动力学呈现明显的剂量 (浓度) 依赖性。表现为一些药物动

力学参数随剂量不同而改变，也称为剂量依赖药物动力学、容量限制动力学或饱和动力学。

目前临床使用的药物中，绝大多数药物在体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓

度非依赖性，表现为血药浓度或血药浓度曲线下面积与剂量呈正比。

. 2 非线性药代动力学

临床上某些药物存在非线性的吸收或分布（如抗坏血酸）；还有一些药物以非线性的方

式从体内消除，过去发现有水杨酸、苯妥英钠和乙醇等。

. 2 . 1 产生原因

酶促转化时药物代谢酶具有可饱和性。

肾小管主动转运时所需的载体也具有可饱和性。

所以药物在体内的转运和消除速率常数呈现为浓度依赖性，此时药物的消除呈现非一

级过程，一些药动学参数如药物半衰期、清除率等不再为常数，AUC、C_m_a_x等也不再与剂

量成正比关系。

. 2 . 2 特征

高浓度时为零级过程；

低浓度时为近似的一级过程；

消除速率和半衰期不再为常数，而与初浓度 c 有关；

₄AUC 与剂量不成比例。

. 2 . 3 鉴别方法

(

1) 血药浓度-剂量法：静注高中低剂量，作血药浓度-时间特征曲线，如果三条曲线 (lgC-t)

相互平行，表明在该剂量范围内为线性过程；反之则为非线性过程。

2) 血药浓度-剂量比法；静脉给予低中高不同剂量，比较不同时间下的血药浓度/剂量

(

比值，若不同时间下，不同剂量下血药浓度/剂量比值曲线基本重合，则为线性动力学，否

则为非线性动力学。

(3) 以 AUC 分别除以相应的剂量，如果所得各个比值明显不同，则可认为存在非线性

过程。

(4) 将每个浓度-时间数据按线性模型处理，计算各个动力学参数。若有一些或所有的药

动学参数明显地随剂量大小而改变，则可认为存在非线性过程。

(

5)log t 图形观察法：作 log t 图，明显上凸曲线可考虑为非线性动力学，若为直线或

下凹曲线则可初步判断为线性动力学。

药物代谢动力学

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(

6) 面积法；对同一受试者给予不同的剂量，分别计算 AUC 值，若 AUC 与 x 间呈比

例，说明为线性，否则为非线性。若 AUC 随剂量增加较快，可考虑为非线性消除；若 AUC

随剂量增加较慢，血管外给药的情况下可考虑为吸收出现饱和，即非线性吸收。

. 2 . 4 研究进展

最近发现了一些非线性消除的药物，如抗胃酸药奥美拉唑；

其他因素引起的药物非线性消除现象，如在作用机制上注意到药物本身以外的因素

如赋形剂或者主要代谢产物对肝药酶的抑制作用而导致的非线性药动学现象；

新技术在非线性药动学研究中的应用，如采用稳定同位素标记等；

药物的非线性结合研究：除了吸收和代谢外，近年发现蛋白结合也可引起的非线性

代谢。

产生的原因：非线性吸收和消除

. 2 . 5 线性药动学和非线性药动学的区别

线性动力学的基本特征是血药浓度与体内药物量成正比，A UC 与剂量呈正比，t₁_/₂, k, V, Cl

与剂量无关，药物在机体内的动力学过程可用线性微分方程组来描述。非线性药物动力学

的动力学参数随剂量不同而改变，存在饱和现象，可用米氏动力学方程描述。

药物代谢动力学

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V. 第六章非房室模型的统计矩方法

. 1 非房室模型统计矩方法的定义和内容

非房室模型的统计矩方法以概率论和数理统计学中的统计矩方法为理论基础，对数据

进行解析，包括零阶矩、一阶矩和二阶矩，体现平均值、标准差等概念，反映了随机变量的

数字特征。

在药动学中:

零阶矩为 AUC，和给药剂量成正比，是一个反映量的函数；

一阶矩为 MRT，反映药物分子在体内的平均停留时间，是反映速度的函数；

二阶矩为 VRT，反映药物分子在体内的平均停留时间的差异大小。

. 2 非房室模型和房室模型的优缺点比较

. 2 . 1 非房室模型

优点

限制性假设较少，只要求药时曲线的尾端符合指数消除，这一点易被实验证实；

解决了不能用相同房室模型拟合全部实验数据的问题。例如，有的实验对象其数据

符合一房室模型，另有部分对象数据符合二房室模型，很难比较各参数。而用非房室模型分

析，不管指数项有多少，都可以比较各组参数，如 AUC、MRT、Cl 等。

缺点

不能提供药时曲线的细节，只能提供总体参数。

. 2 . 2 房室模型

将整个机体视为一个系统，将药物转运速率相近的组织归类为一个房室，机体是由若

干个房室组成的一个完整的系统，称之为房室模型。

优点

能提供血药浓度时间曲线的细节及局部参数；

缺点

经典的房室模型是依据药物在其中的转运速度的差异而划分的，所谓的房室并不代表

任何的生理和解剖上的组织器官，

房室模型具有：相对性、抽象性、主观随意性等。经典的房室模型是依据药物在其中

的转运速度的差异而划分的，所谓的房室并不代表任何的生理和解剖上的组织器官;

§₂只适合于描述在体内属于线性动力学特征的药物。

. 3 相关参数的计算

. 3 . 1 AUC

AUC：零阶矩，血药浓度-时间曲线下面积，是反映吸收程度的量，和给药剂量成正比；

将 AUC 拆分为前端吸收分布和后端消除两部分，两者分别求出对应的 AUC，并加和，

即：

药物代谢动力学

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∞

cdt

AUC₀

cdt +

(14)

→∞

分别求出 (14) 中两个积分的结果，得:

AUC₀

(c + c )(t − t

)

(15)

(16)

→t

i−1

∞

^ct

−kt

c_te dt =

AUC

t→∞

将 (15)(16) 加和，得 AUC₀

→∞

c_t

AUC₀

(c + c )(t − t ) +

(17)

→t

i−1

. 3 . 2 MRT

MRT：一阶矩，反映药物分子在体内的平均停留时间，称为平均驻留时间；

AUMC

MRT =

(18)

(19)

AUC

t × c_t

c_t

k²

AUMC =

c × tdt +

对于线性药物动力学过程，符合指数函数衰减，其停留时间遵从“对数正态分布”。

理论上，正态分布的积累曲线，平均值在样本总体的 50% 处；对数正态分布的累计曲

线的平均值则在 63.2% 处。

静注后 MRT 就表示消除给药量 63.2% 所需要的时间，但是如果存在吸收项，MRT 大于

消除给药量 63.2% 所需要的时间。

MRT 和半衰期的的关系：MRT 为所有分子在体内停留的平均时间，全局参数；半衰期

为药物消除一半所需的时间，为局部参数。

. 3 . 3 VRT

VRT：二阶矩，反映药物分子在体内的平均停留时间的差异大小，是 MRT 的方差。为

高阶矩，误差较大，结果难以肯定，应用价值很小。

. 3 . 4 清除率 Cl

静脉给药：Cl =

D_i_v

；

AUC

D × F

AUC

血管外给药：Cl/F =

；

k₀

静脉滴注：Cl =

^css

. 3 . 5 稳态表观分布容积 V_s_s

可在药物单剂量静注后通过 Cl 与 MRT 的简单相乘进行计算：V_s_s= Cl × MRT

药物代谢动力学

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. 3 . 6 稳态“坪”浓度

当药物以某一剂量、以相等的时间间隔多剂量给药后，在稳态时一个剂量间期内血药

浓度- 时间曲线下的面积等于单剂量给药时药-时曲线下的总面积。

AUC

稳态坪浓度 c_s_s

药物代谢动力学

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VI. 第七章药物制剂生物利用度与生物等效性评价

生物利用度：药物的活性成分从制剂中释放吸收进入体循环的相对速度和程度（以 AUC

表示）。

绝对生物利用度: 以静脉给药为标准，比较两种给药途径的吸收差异；

F=(AUCext/AUCiv)×(Div/Dext)×100%

相对生物利用度：以其他给药途径为标准，比较两种制剂的吸收差异。

F=(AUCT/AUCR)×(DR/DT)×100%

生物等效性：指药学等效制剂或可替换药物在相同实验条件下，服用相同剂量，其活性

成分吸收程度和速度的差异，无统计学意义。

一、药学等效、生物等效和临床等效之间的关系。

药学等效是指如果两药品含有相同量的同一活性成分，具有相同的剂型，符合同样的

或可比较的质量标准（具有相同的溶出等效），则可以认为他们是药学等效的。生物等效是

指在人体内药物的吸收速度和程度等效。临床等效是指在临床实验中药物的响应，包括临

床疗效和不良反应等效。药学等效制剂不一定意味着生物等效，因为辅料的不同或生产工

艺差异可能会导致药物溶出或吸收加快或减慢。生物等效用于替代临床实验，前提是药物

经血液循环到达效应部位。随着溶出等效，生物的等效，临床等效的顺序，花费的金钱和时

间增加，所得结论可靠性也递增。

二、人体生物等效性试验中对参比制剂和受试制剂的要求。

对参比制剂的要求：进行绝对生物利用度研究时，选静脉注射剂作为参比制剂；进行相

对生物利用度研究时，首先考虑选择国内已上市的相同剂型的市场主导制剂或背仿制的制

剂作为标准参比制剂。只有在国外没有相应制剂时，才考虑用其他类型的制剂作为参比制

剂。对受试制剂的要求：§ 体外释放度、稳定性和含量合格；§ 安全性符合要求；§ 必须

有主管部门的批文；§ 受试制剂应为中试放大产品，经稳定性检查合格，报送生产的同批

制剂。

三、生物利用度及生物等效性试验设计。

. 试验方法的比较 § 双交叉实验设计：是在同一受试者中不同时期服用受试制剂和标

准参比制剂。清洗期：交叉实验设计中两个周期的间隔称为清洗期，至少间隔药物的 7 9 个

清除半衰期。如果清洗期不够长，第一轮服药在血液中的残留对第二轮产生干扰。存在不等

性残留效应，第二轮数据就无效了。后遗效应：在生物等效性试验交叉设计中，由于清洗期

不够长，第一轮服药在血液中的残留对第二轮产生的干扰称为后遗效应。

优点：由于采用自身对照，能降低实验个体间差异，凸显实验目的。

缺点：受试者顺应性低；数据丢失对数据处理麻烦；试验周期延长；可能会有后遗效应

§₂

平行试验设计：

优点：受试者顺应性相对较高；数据缺失处理方便；试验周期短；没有后遗效应。

缺点：试验变异大。2. 取样点的设计一个完整的血药浓度-时间曲线应包括吸收相、平

衡相和消除相。一般在吸收相和平衡相各有 2-3 个点，消除相内有 4-5 个点，对于血药浓

度-时间曲线变化规律不明显的制剂，如缓释制剂、控释制剂，取样点应相应增加。整个采

样时间至少应为 3-5 个半衰期，或采样持续至峰浓度的 1/10-1/20。

. 给药方案和给药剂量：给药剂量一般与临床剂量一致；受试制剂最好和参比制剂等

剂量。

四、生物等效性评价的统计学方法，如何判断两制剂生物等效。常用的统计学方法有方

药物代谢动力学

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差分析、双单侧 t 检验法、(1 − 2) 置信区间法和 Wilcoxon 方法。

. AUC 的等效性评价

−∞

双单侧 t 检验：t1、t2>t1-α 均成立；90 置信区间在规定的 80%-125% 之间。

. cmax 等效性评价双单侧 t 检验：t1、t2>t1-α 均成立；90% 置信区间在规定的 70%-143%

之间。

. tmax 等效性评价：用 Wilcoxon 方法得到 S>Sα。

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本文作者：小红
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