ADC药物平台分析

前言

荒废了一个多月，终于回归了。很早就想分析一下多个抗肿瘤药物平台，其各自的优缺点，未来的发展趋势，如果去工业界到底选择哪个平台，你最终选的不一定对，但“一定要有自己的想法”。

我个人是非常喜欢ADC平台的，它非常偏应用，也更加涉及到抗肿瘤药物的本质（对比其他疾病而言），原理也非常的清晰明确。但我也不是免疫出生，对抗体类药物的了解有限，还有如何偶联大分子和小分子的策略。

引子：YT上有一个非常不错的讲座：ADC药物的研发历史、进展及挑战【以这个作为框架来了解ADC，提出问题，深度思考】

中国药品市场成长迅速，是仅次于美国的第二大药品市场。【约为美国市场的四分之一】

抗肿瘤药物发展四大趋势：

药物使用从单一到联合
ADC类药物
免疫治疗类靶向药物
基因治疗药物

目前在研抗肿瘤药物631种，其中靶向药占90%。【小分子蛋白酶抑制剂、单克隆抗体】

抗体偶联药物（ADC）

几乎是为治疗肿瘤量身定做的平台
技术难度大，工艺要求高
预计2025年市场达75亿美元

ADC三大成份

抗体

人类或者人源（IgG1,2,4）以减少免疫原性。【免疫原性是指能引起免疫应答的性能，即抗原能刺激特定的免疫细胞，使免疫细胞活化、增殖、分化，最终产生免疫效应物质抗体和致敏淋巴细胞的特性。】
高度特异性，以减少脱靶效应；
形成抗体-抗原复合体，导致内吞作用；
【必须对抗体工程有进一步深入的理解，目前抗体平台已经非常成熟】

Payload

高度的细胞毒性，通常为自然来源；
微管抑制剂
DNA破坏剂
旁观者效应，释放的药物也会杀死附近的细胞！

Linker

偶联抗体和payload
在内循环中保持稳定，且在胞内选择性释放
特定条件下剪切
非剪切

目前FDA已批准的ADC药物

一线治疗：指诊断以后的首轮治疗，这时的治疗方案效果最好、副作用最小，也称为基本治疗或疗法。一线治疗的目的是在可能的情况下“治愈”癌症。

早期恶性肿瘤手术切除并不算治疗线数。
术前新辅助治疗、转化治疗以及术后辅助治疗等服务于手术的治疗方案也不算线数。
如果根治手术后复发，再次进行了切除手术或局部放疗也不算线数。
只有在根治手术或是其他一些根治手段时隔3个月以上，出现复发，无法靠切除手术或局部放疗解决，开始了全身抗肿瘤治疗才算一线治疗的开始。

参考：一线、二线、三线治疗到底是什么意思？80%的人都理解错了！

ADC对比化疗药物的核心优势
治疗指数/治疗窗口增大：最大可容忍剂量MTD - 最小有效剂量MED

靶向性
高毒性
1+1>2

第一代ADC
Ig-PGA-PDM
兔源
氨基偶联

第一代传奇ADC：Mylotarg
靶向CD33-卡奇霉素，目标适应症AML
IgG4 mAb
改进后重新上市，首次剂量高，给药间隔固定

第二代ADC：T-DM1
HER2-MCC-Trastuzumab
难点：如何把三个部件有效偶联在一起
抗体-Linker先偶联【赖氨酸随机性偶联非常强，质谱分析异质性】
再与payload偶联

第三代：DS-8201
Camptothecin喜树碱payload