药学 | Drug | 肿瘤靶向药 | 基本概念

 

2024年02月01日

靶向药

有些靶点是因为mutation而被选择

Mutations in the tumor suppressor gene Adenomatous Polyposis Coli (APC) are found in 80% of sporadic colorectal cancer (CRC) tumors.

10-15% of colorectal cancers have a BRAF mutation, and most BRAF mutations are the V600E mutation.

Kirsten rat sarcoma (KRAS) is a commonly mutated oncogene in CRC, with mutations in approximately 40% of all CRC cases

The most frequent types of HER2 alterations in CRC include gene amplification and mutations and often involve protein overexpression.

有些靶点是因为过表达和扩增

Higher expression of VEGF is found as a poor prognostic marker in CRC and poor survival.

In contrast to other cancer types, oncogenic mutations in the EGFR gene are rare in CRC. Rather, the principal mechanism of deregulation of EGFR in CRC is represented by protein overexpression (defined as 2+ and/or 3+ staining or in >50% of cells by immunohistochemical analyses) in 35%–50% of patients.

 

看一篇代表性综述：BRAF — a tumour-agnostic drug target with lineage-specific dependencies - 2024

 

2023年12月14日

不可成药的几大主要原因：

1. 没有口袋；
2. 没有特异结合位点，一靶靶一堆，副作用大；
3. 结构高度动态，无结合位点，如TF；

前沿的药物设计思路：

• 基于片段的药物发现（FBDD）
• 计算机辅助药物设计（CADD）
• 虚拟筛选（VS）
• DNA编码文库（DEL）

 

小常识：目前的小分子药物几乎都是作用于蛋白的口袋，即具有催化酶活性或者具体功能的domain，如果某个蛋白域表面过于平坦，就不太可能被小分子成药。

所以也就出现了共价结合药物，以及多肽类药物，这类药物可以作用于平坦的蛋白域表面。

多肽药物相比化学药具有更高效、更安全、更具有耐受性，同时也具有更高选择性、不易在体内蓄积的优点。但多肽药物的缺点也很明显，相比于化学药，多肽类药物的物理化学性质不稳定、容易被氧化和水解、容易发生团聚、半衰期较短、清除速率快、不容易透过细胞膜，并且大多数药物不能口服。

通常的非共价结合，包括氢键、离子键、偶极-偶极作用（范德华力），疏水作用，芳香环作用等（图1），并不能一劳永逸地锁住蛋白。原因是：吸附-解吸附是一个动态平衡的过程，结合在蛋白上的药物分子会被其它分子取代而被释放，从而失去对目标蛋白致病机制的限制。 顾名思义，共价键药物与常规非共价键药物的区别在于：共价键药物通过形成与特定的蛋白之间更为牢固的共价键而使其失去致病功能。

共价药物的优点：（1）提高效力；（2）降低剂量；（3）减少给药频率而增加顺应性；（4）降低耐药的可能性；（5）针对浅层结合位点；（6）高选择性。

共价药物的缺点：（1）意想不到的毒性或超敏反应；（2）药物诱导毒性；（3）不适合快速被降解的靶蛋白；（4）弹头的选择。

 

变构调节（也叫别构调节）是指小分子化合物与酶蛋白分子活性位点以外的某一部位特异结合，引起酶蛋白分子构象变化、从而改变酶的活性。

变构调节剂比正构抑制剂有几个优点。首先，变构配体不必与高亲和力底物竞争，这使得开发变构调节剂变得更简单。其次，变构位点具有多样性，对同源蛋白具有更好的选择性，副作用更小，具有更大的临床应用价值。第三，变构调制器具有理想的“效应上限”。一旦变构位点被占据，没有观察到额外的效应，表明药物在过量条件下是安全的，此外，不可成药的蛋白质可以同时被正构抑制剂和变构调节剂靶向，以实现协同效应并克服耐药性。 

 

必看类综述：

• Xie, X., Yu, T., Li, X., Zhang, N., Foster, L. J., Peng, C., Huang, W., & He, G. (2023). Recent advances in targeting the "undruggable" proteins: from drug discovery to clinical trials. Signal transduction and targeted therapy, 8(1), 335. https://doi.org/10.1038/s41392-023-01589-z
• Nature子刊 | 聚焦“不可成药”蛋白靶向研究的最新进展

 

待续~

 

2000年后FDA批准的抗肿瘤药物 靶点总结

参考：

• Trends in the approval of cancer therapies by the FDA in the twenty-first century - Nature Reviews Drug Discovery - 2023
• 汇总 21 世纪 FDA 批准的肿瘤新药，能给肿瘤治疗的未来带来哪些启示？

 

 

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必看综述：A comprehensive map of molecular drug targets - 2016 - Nature Reviews Drug Discovery 【有点年代了，但现状总体没变】

 

2023年12月05日 

一个细胞表面和内部有这么多蛋白、RNA、DNA、代谢物，理论上都是潜在的靶点，那目前现实情况下能成药的靶点都富集在了哪些靶点呢？为什么会这样富集呢？

上面的综述回答了这个问题：

1. GPCRs (7TM1)
2. Ion channels
3. Kinases
4. Nuclear receptors

市场上通过FDA审批的药物中有近40%靶向GPCR，销售总额占全球市场的27%。

GPCR是一类具有七次跨膜螺旋的膜蛋白受体，在人体里面有超过800个家族成员，它们参与调节人类生命活动的方方面面（图1）。如果人类是由化学反应调控的机器的话，GPCR就是机器里面的调节按钮。如果我们通过药物来调控这些按钮GPCR的活性，就可以调节人的生理病理状态，从而起到治疗疾病的目的。因为这个原因，GPCR是非常重要的药物靶点，目前FDA批准的药物约三分之一通过靶向GPCR来发挥药效[1]。GPCR是治疗药物中最大的靶标，但大多是GPCR药物都受到特异性低、毒副作用大的困扰，限制了它们的效用。目前，药物选择性有限、缺乏对受体信号通路的精确调控以及耐受性和脱敏是制约GPCR药物开发的几大主要原因。

离子通道是由细胞膜上的跨膜蛋白组成的亲水性蛋白质微孔道，其可以调节膜内外的离子浓度差，进而调节细胞功能。例如，一些离子通道控制着细胞膜内外的离子浓度差，以此调节神经传导、心肌收缩等。另外也有分布在细胞器膜上的离子通道，这些通道在溶酶体、线粒体膜上，能够控制细胞代谢等功能。离子通道在人体中发挥着重要作用，且易受到药物干预，是目前药物开发的重要靶标。如今，离子通道靶向药被广泛用于治疗心律失常、高血压、局部麻醉、疼痛、中风、癫痫、抑郁、躁郁症、囊肿性纤维化、心律失常、COPD、自身免疫疾病和糖尿病等一系列疾病。

蛋白激酶与肿瘤、炎症、自身免疫病、神经性疾病等众多疾病的发病机制密切相关。靶向激酶药物主要分为两类：大分子单克隆抗体和小分子激酶抑制剂。激酶靶点包括（1）酪氨酸激酶，（2）丝氨酸/苏氨酸激酶，（3）其他蛋白酶。目前激酶靶点主要是针对酪氨酸激酶。酪氨酸激酶抑制剂分为：受体类酪氨酸激酶抑制剂（主要针对 EGFR、VEGF、PDGF、FGFR 家族）和非受体酪氨酸激酶抑制剂（主要针对 ABL、JAK、SRC、FAK 家族）。

核受体是指在细胞核里受配体激活的转录因子（ligand-activated transcription factors）。nuclear receptors are a class of proteins responsible for sensing steroids, thyroid hormones, vitamins, and certain other molecules. 我们正在研究RA靶点。

 

你钟意的转录调控因子（转录因子or表观因子）有已经上市的药物吗？有，与核受体有重叠。

参考：Targeting transcription factors in cancer — from undruggable to reality - 2022

大胆预测一下：PROTAC打破了不可成药限制，未来各种靶点将会百花齐放百家争鸣。

 

癌症里的主要已成药靶点富集在哪？

List of Targeted Therapy Drugs Approved for Specific Types of Cancer - NIH/NCI【无数人都在努力让自己开发的靶点或药物入榜】

Targeted therapy approved for colorectal cancer

• bevacizumab (Avastin) - VEGF - angiogenesis inhibitor
• cetuximab (Erbitux) - EGFR
• encorafenib (Braftovi) - BRAF - kinase
• ipilimumab (Yervoy) - CTLA-4 - immune checkpoint inhibitor
• nivolumab (Opdivo) - PD-1 - immune checkpoint inhibitor
• panitumumab (Vectibix) - EGFR
• pembrolizumab (Keytruda) - PD-1
• ramucirumab (Cyramza) - VEGFR-2 - blood vessels
• regorafenib (Stivarga) - dual targeted VEGFR2-TIE2 tyrosine kinase inhibition
• tucatinib (Tukysa) - HER2
• ziv-aflibercept (Zaltrap) - VEGF

100%集中在膜受体，VEGF血管生成，EGFR细胞生长，PD-1、CTLA-4免疫逃逸，BRAF、HER2激酶；

网站上甚至有给患者看的用药指南，具体适应症是什么。

 

参考：

• 我们为什么研究G蛋白偶联受体？
• 资本看好GPCR靶点药物，GPCR迎来第二春？
• Nuclear receptors: from molecular mechanisms to therapeutics - 2021

 

2023年11月09日

IC50

为什么IC50指标这么重要？有效性的直接指标。

It is important to use the IC50 value because it indicates how much of a drug is needed to inhibit a biological process by half.
Half-maximal inhibitory concentration (IC50) is the most widely used and informative measure of a drug's efficacy. It indicates how much drug is needed to inhibit a biological process by half, thus providing a measure of potency of an antagonist drug in pharmacological research.

 

持续学习~