几种主流的药物平台对比 | 小分子 | 抗体药 | 小核酸 | PROTAC | CRISPR
值得思考的问题：
- 为什么抗体类药物（20-27%）的研发成功率高于小分子药物（5-10%）？毒性和有效性
- 为什么抗体类药物与靶点结合能力弱，但反而治疗效果更佳？
- 小分子和抗体类药物的耐药性机制有何不同？
研究证实，西妥昔单抗与EGFR的结合能力要弱于小分子抑制剂吉非替尼与EGFR的结合能力，但有数据表明西妥昔单抗对NSCLC的抑制能力要强于吉非替尼，这很大程度上是西妥昔单抗所引发的免疫反应所导致的。
抗体类药物还可以通过激活免疫反应：CDC（补体依赖的细胞毒性）、CDCC（补体依赖的吞噬作用）、ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用）等作用杀伤肿瘤细胞。【简单理解：抗体药物也相当于一个外来抗原，会被免疫细胞特异性处理和清除】
小分子耐药机制：【肿瘤具有极强的自身可塑性，在特定的选择压下，能快速进化并适应】
- 基因突变
- 基因扩增或表达上调
- 其它信号通路的激活
抗体类耐药机制：【肿瘤似乎是一个智慧体，总有办法绕开你的约束】
- 肿瘤可以通过额外的血管新生、泛素化修饰并降解细胞膜上的EGFR蛋白、改变EGFR的亚细胞定位（使抗体难以接触EGFR）、EMT等途径来绕过抗体对EGFR信号通路的抑制，从而产生耐药性
2023年12月11日
先来比较一下最主流的两大类药物平台：小分子药 vs 抗体类药。
Top10销售趋势
回顾创新药近20年的销售数据，我们发现在2000年全球销售额Top10创新药中8个为小分子药物，从2008年开始Top10销售额创新药中的小分子药物开始小于等于5个，到2019年Top10中仅有4个为小分子，小分子药物逐步失去了销售额的头把交椅，在整体销售额中的占比也呈现逐步下降趋势。
当前小分子药物的开发不仅受限于新靶点发现与小分子库多样性的增速逐年降低，使得小分子药物的开发一直保持相对较低的成功率（小分子靶向药物成功率均值约为11%，肿瘤药物的成功更是低至5%）,同时还受到抗体、基因疗法、细胞疗法、ADC、溶瘤病毒等众多创新生物技术对相同适应症市场的围住堵截。
小分子成药流程
想要探讨小分子药物自身发展的困境，首先需要了解现代小分子药物研发最重要的基础手段-筛选（Screening）。要进行筛选，首先你要有一个代表某种疾病指征的“筛子”，这个“筛子”可能是一个靶点蛋白，也可能是一个细胞株，甚至可能是一批实验动物。其次要有一个库（小分子library），库里面要有足够的分子供你筛选，从相应的库里面“大海捞针”找到一个或多个符合要求的苗头化合物（Hit），经过层层结构优化得到先导化合物（Lead）、候选化合物（Candidate），再经过系统的临床试验充分验证安全性与有效性，才能得到患者使用的药物。
小分子成药的核心瓶颈：库的多样性
受限的化学反应类型在一定程度上决定了的分子种类规模上限，进而影响了化合物库中化合物结构的多样性。
相对大分子抗体药物等生物技术，小分子药物的优势：
（1）大部分的小分子药物可以口服，给药方便，相比之下绝大部分的生物技术产品都采用注射类给药方式，患者依从性差。
（2）小分子药物能很好地作用于细胞内（包括细胞核内靶点）与细胞外的靶点。
（3）部分小分子药物能通过血脑屏障，可用于脑部疾病治疗，目前作用于中枢神经体统的药物依然以小分子为主。
（4）小分子药物对储存环境的敏感性相对较低，储存运输方便。
（5）几乎没有免疫原性，生物技术产品如抗体、基因治疗的AAV病毒等都有可能被免疫系统识别为抗原激发免疫反应。
（6）小分子药物相对更容易实现差异化，这受益于小分子药物众多且相对成熟的靶点，同时针对小分子进行的微小改动往往能收获意向不到的效果（如代谢改善、选择性提高、毒性降低等）。
相对大分子抗体药物等生物技术，小分子药物的劣势：
（1）对于没有适合作用口袋的靶点较难开发，比如蛋白质-蛋白质相互作用界面一般大而平坦，没有很好的口袋容纳小分子，而利用大分子药物比如拥有类似作用面的抗体来干扰却特别有效。
（2）特异性不高，小分子药物由于结构相对较小，往往容易对多个靶点有活性，这也是许多小分子药物副作用大的原因。
（3）半衰期短，往往需要一日一次甚至一日多次服用。
（4）开发成功率较低，以抗体药物为例的整体研发成功率约为20%，相比之下小分子药物整体研发成功率仅为约11%。
（5）制备工艺相对简单成熟。这一点既是优势也是劣势，相对简单成熟的制备工艺使得小分子药物的生产成本远低于其他生物技术产品，同时正是相对简单成熟的制备工艺，当一种小分子药物的专利到期时，仿制药能以相对低廉的成本抢占原研市场，造成小分子药物的“专利悬崖”。
举例：
同一个靶点的小分子药和抗体药对比
小分子药物吉非替尼和抗体药物西妥昔单抗都是作用于EGFR的药物，但作用机制不同，因此两者的功能和药物特性也不同。
- 吉非替尼属于小分子药物，可以通过扩散或经载体蛋白进入细胞，作为三磷酸腺苷（ATP）与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂，作用于细胞内的EGFR磷酸化位点，阻断受体的胞内区活化信号，从而抑制细胞增殖。但也是由于其体积小，吉非替尼很难避免对其他靶点的影响，所以存在脱靶的风险。【脱靶、耐药】
- 西妥昔单抗为大分子，难以通过细胞膜，因此不能作用于细胞内部的EGFR磷酸化位点。抗体具有类似的结构，它们的几何外形呈字母“Y”型，由4条多肽链组成，其中包括两条相同的50kDa的重链和两条相同的25kDa的轻链，轻重链之间由二硫键连接。位于“Y”型两臂末端的Fab片段为抗原结合片段，其作用是识别并结合细胞表面的受体，从而阻止表皮生长因子（EGF）与受体的结合。位于“Y”型结构柄部的是Fc片段，其包含抗体被免疫细胞识别的区域。西妥昔单抗作为生物药，通过蛋白-蛋白相互作用（PPI）与EGFR的胞外部分结合，阻断EGF和EGFR的结合，从而抑制下游的细胞通路。西妥昔单抗的分子量很大，其与受体的接触面积和结合位点数量都显著大于受体和小分子的结合，因此，西妥昔单抗作用的特异性更强。
参考：
如何避免快速被降解并精准进入靶向细胞发挥治疗功能是小核酸产业化的瓶颈问题。
化学修饰与递送系统的技术突破推动小核酸药物产业化进程。
其中，化学修饰技术增强小核酸药物在血液中的稳定性并降低免疫原性，递送系统可提升小核酸药物胞吞效率。
先来几个灵魂拷问：
- 生物医学不做药，纯做机制可以吗？预防、诊断、治疗
- 论治疗，每个技术平台各有什么特色？哪个平台最适合你？
不做药就搞不到钱，更不可能成立靠谱的公司，形成一番影响力。
基础科学研究者点评各种技术：
- 小分子药物，最快速，在selleckchem里根据自己的靶点直接买就行，也就抗体的价100-200刀，非常直接，如果在实验室里效果特别好也是直接成药的，小分子推向临床的流程也是非常明确的，也没什么递送的问题，就是最优浓度。核心缺陷是脱靶效应和副作用；
- shRNA/CRISPR，靶向性最强，最灵活，现在实验室里构建lentivirus递送也很简单，一周即可搞定，属于机制探索必做的，可以玩出花出来，但核心缺点是不能成药推向临床，所以即使找出了靶点，还是会合成小分子药物；
- PROTAC，集合了小分子和shRNA的优势，没有递送问题，靶向性强，因为容易控制降解梯度，可以做出很完美的浓度和时间梯度的数据，也是在机制上可以玩出花的技术，成药性也比较容易，折中；
其中CRISPR成药性最难，CAS是外源大蛋白，AAV等无法递送，还有免疫排斥；其次是编辑效率不稳定，是一个概率学的事件，难以控制编辑结果；
小分子：看似门槛低，没有递送问题，其实门槛最高！！！
- 大多数人只能做repurposing，就是药物复用，这个最简单；
- 其次就是大规模的化合物筛选，raghwan在做的，几百万千万的筛，犹如大海捞针，没钱怎么玩；【核心问题，筛的readout是什么？model是什么？浓度怎么设置？】
- 就算你鸟枪筛到了一个compound，碰巧在mouse里也work，还要面临有效性、毒性、最优化合物的测试，其中毒性是很难绕过去的一个大坎，因为小分子作用范围太广了；
- 总结：筛很费钱，适合搞化学的，毒副作用很难控制
抗体药：当红炸子鸡，已在肿瘤领域有一席之地，今年被PD-1引爆，但靶点有限，竞争激烈。
- 靶点是细胞表面的配体和受体，然后影响细胞内的信号调控；
- 本质上属于细胞疗法，因为抗体扰乱的是细胞通讯，精准度不够，属于最上游的信号；
- 靶向性高，毒性小；但容易产生耐药性，精准度低，靶点少，竞争激烈；
- 总结：我不太懂，也没做过，跳过。
小核酸：最直接快速，
参考：
