Cancer biology | 癌症研究必备基础知识 | 癌症生物学

 

免疫治疗无效/耐药性的主要原因

抗原性较弱的肿瘤细胞将难以被免疫系统识别

参考：肿瘤对免疫治疗产生耐药性的原因

 

癌症的特点，恶性肿瘤和良性肿瘤

恶性肿瘤生长较快，有无止境性生长之说，易向周围组织扩散，容易发生转移，如不及时发现，诊断和治疗，常危及生命。 良性肿瘤则生长缓慢，可以多年不变，肿瘤周围都有完整的包膜，因而呈膨胀性生长而不向周围组织扩散，完全切除后，一般不会复发，更不会发生转移，所以除了生长在身体特别重要的部位(如脑、脊髓等)外，对人体危害较小。

 

为什么化疗副作用这么大，全世界还是都在用？

Control. If a cure is not possible, the goal of cancer treatment may be to control the disease. In these cases, chemo is used to shrink tumors and/or stop the cancer from growing and spreading. 

因为还没有任何其他的方法有如此的普适性可以控制肿瘤的生长。

抛开治疗费用不说，并不是所有的癌症患者都可以使用靶向治疗或者免疫治疗的。

我们都知道，靶向治疗是针对肿瘤特异性的基因靶点进行阻断，比如EGFR基因、ALK融合基因、ROS1重排等基因靶点，从而达到抑制肿瘤细胞生长的作用。所以，靶向治疗只针对驱动基因阳性的患者才有效。

而免疫疗法的适用人群也不是特别多，以肺癌为例，只有20%左右的病人可以用免疫疗法，剩下的70%以上依然要使用化疗，才能更好地拯救肿瘤患者的生命。

即便癌症患者能使用这两种治疗方法，但通常在使用一两年后，便会产生耐药的问题，这会让原有的治疗方案彻底失去作用，此时如果联合化疗药物使用，可能会达到意想不到的效果。

参考：

 

2024年01月29日

食管和胃的肠化生

大致意思就是食管和胃的结构变成了类似肠道的结构，先像小肠，后像大肠。肠道特有的goblet细胞，以及特有转录因子CDX2.

Intestinal metaplasia is the transformation (metaplasia) of epithelium (usually of the stomach or the esophagus) into a type of epithelium resembling that found in the intestine. In the esophagus, this is called Barret's esophagus. Chronic inflammation caused by H. pylori infection in the stomach and GERD in the esophagus are seen as the primary instigators of metaplasia and subsequent adenocarcinoma formation. Initially, the transformed epithelium resembles the small intestine lining; in the later stages it resembles the lining of the colon. It is characterized by the appearance of goblet cells and expression of intestinal cell markers such as the transcription factor, CDX2. 

 

Squamous cell 鳞状细胞（扁平状），属于表皮细胞的一种，搞清楚层级关系。

flat cells in the upper (outer) part of the epidermis

Different types of epithelial cells based on shape include: Squamous epithelium: Squamous epithelial cells are flat and sheet-like in appearance. Cuboidal epithelium: Cuboidal epithelial cells are cube-like in appearance, meaning they have equal width, height and depth. 

Epithelium的详细介绍

虽然都是表皮细胞，但叫法完全不同，esophageal squamous, gastric glandular and duodenal crypt, and villus epithelia

  • 食管的叫鳞状细胞
  • 胃的叫胃腺
  • 肠道的叫隐窝和绒毛

其实都是表皮细胞。

 

2024年01月23日

辅助疗法Adjuvant therapy is any type of therapy that follows the primary treatment. So, adjuvant chemotherapy takes place after you've had first-line treatment, such as surgery to remove a cancerous tumor. 辅助化疗是一个专有疗法。

 

2023年12月28日

肿瘤临床试验终点

无论是生信做生存分析，还是看一个药物一二三期的临床试验结果，都会避不开临床试验终点（End Point）。

常见的有OS、PFS、ORR、DFS，较冷门的TTP、TTF，不同的终点服务于不同的研究目的。

为什么要发明这么多End Point？因为需要客观衡量药物的效果，而现实中有很多限制因素，为了无偏需要从多个角度来衡量。

 

overall survival，OS，总生存：从随机化开始至（因任何原因）死亡的时间。【唯一的无需测量肿瘤的终点】

通俗解释：End Point的最佳首选，既然众口难调，存在很多说不清楚的confounder，那就选个最无偏的，我只看最终病人的整体生存情况。

最大的优点是记录方便，无论是院内还是院外，确定患者死亡的日期基本上没有困难。如果研究结果显示生存有小幅度提高，就可认为是有意义的直接临床获益证据。

缺点也是有的，大型试验随访期较长。临床试验中常常会用到 5 年生存率，即——某种肿瘤经过各种综合治疗后，生存五年以上的患者比例。

肿瘤患者治疗后，一部分复发转移、一部分死亡，一部分生存。80% 复发转移常发生在根治术后 3 年内，10% 左右发生在 5 年内，5 年后再次复发概率很低。因此以 5 年为节点，这是有一定科学性的。

 

objective response rate，ORR，客观缓解率：肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的患者比例，为完全缓解和部分缓解比例之和。【非常主观，设立了很多标准】

通俗解释：事先设定一个缓解的标准，看单臂实验里到底有多少人有缓解，直接衡量药物效果，比OS要快很多出结果，单臂就能看出疗效。

缓解期通常是指从开始出现疗效直至证实出现肿瘤进展的这段时间。ORR 是一种直接衡量药物抗肿瘤活性的指标，在单臂试验中进行评价。

ORR 的缓解标准应在试验开始前的方案中提前定义，评估内容包括缓解程度、缓解持续时间以及完全缓解率（没有可测量到的肿瘤）

 

progression-free survival，PFS，无进展生存期：从随机化开始到肿瘤发生（任何方面）进展或（因任何原因）死亡之间的时间。【引入无进展，来缩短OS的观察时间】

通俗解释：就是OS的简化版，观察死亡耗时太久，那我就把疾病恶化也算进去，但也引入了有偏的判断，是一种妥协。

与 OS 相比，增加了「发生恶化」这一节点，而「发生恶化」往往早于死亡，所以 PFS 常常短于 OS，却也能在 OS 之前被评价，因而随访时间短一些。PFS 的改善包括了「未恶化」和「未死亡」，即间接和直接地反映了临床获益，它取决于新治疗与现治疗的疗效/风险。

而正因为增加了「发生恶化」这一节点，而不同肿瘤进展的定义不同，不同研究在判断肿瘤进展时容易产生偏倚。因此，在临床试验设计中，「肿瘤进展」的标准必须要进行明确的定义，还包括 PFS 的评估、观察、分析方法，随访和影像学评价必须是均衡的，最好有一个由影像学专家和临床专家组成的处于盲态的独立裁定小组进行。

 

disease-free  survival，DFS，无病生存期：从随机化开始至疾病复发或（因任何原因）死亡之间的时间。【完全针对已经根治的病人，看复发概率】

通俗解释：与PFS类似，但不是看进展，因为研究的都是已经被“根治”的病人，所以看的是复发，只用于辅助疗法的衡量。

DFS 最常用于根治性手术或放疗后的辅助治疗的研究，目前作为是乳腺癌辅助性激素治疗、结肠癌辅助治疗以及乳腺癌的辅助化疗的主要审批基础。

疾病复发就需要认真的随访，而记录同样比较困难，且肿瘤患者常有合并症容易干扰 DFS 的判断。当患者死于院外时，没有预先记录肿瘤进展情况，此时又往往不能尸检，无法确定复发情况。

 

time to progress，TTP，疾病进展时间：从随机化开始到肿瘤发生（任何方面）进展的时间。

通俗解释：与PFS就差一个死亡的衡量。

TTP 主要记录疾病「恶化」，不包括「死亡」，考虑的是肿瘤活性，因而当多数死亡事件与肿瘤无关，TTP 是一个可被接受的终点。此外，如果多重治疗，存在交叉疗效——TTP 的差异不会被第二种治疗所掩盖。TTP 与 PFS 一样，评估所需样本量小，随访时间短于 OS。

 

2023年12月21日

如何看懂small intestine和large intestine的IHC图

【脑中一定要有3D的结构模型，且能迅速分辨二维切片是在哪个截面！！！】

首先明确，SI有villus结构，而colon则没有，其表面平整，只留有分泌所用的腔，且有更多的分泌细胞，保证本就干燥的大肠湿润。

SI很容易根据IHC分辨crypt和villus结构，以及stem-diff axis；而colon则很难，只能看到crypt，大部分都是goblet cell；

 

https://quizlet.com/306420982/digestive-large-intestine-histology-diagram/ 

https://quizlet.com/306354948/digestive-small-intestine-histology-3-diagram/

 

2023年08月25日

按CRC发展过程分为polyps and tumors，翻译分别为息肉和肿瘤。

polyps息肉又可以细分，腺瘤息肉（管状和绒毛状）和锯齿状息肉（增生性和无柄锯齿状）。Polyps were histologically categorized by two pathologists into two subtypes: ADs consisting of tubular ADs (TAs) and tubulovillous ADs (TVAs), or serrated polyps (SERs) consisting of hyperplastic polyps (HPs) and sessile serrated lesions (SSLs) (Figure 1B).

如果是来自adenoma的，发展到tumor阶段又可以被叫做腺癌adenocarcinoma。

 

2023年06月19日

基础的肠道医学常识

  • large intestine大肠
  • cecum盲肠
  • colon结肠
  • rectum直肠
  • anus肛门

结直肠癌是指整个大肠，包括了所有以上，也可以被称为大肠癌。也可以被分为近端和远端，左端和右端。

The cecum is the beginning of the colon. The small intestine feeds into the cecum through a small channel in the side of it (the ileocecal valve), so the end of the cecum is actually closed like a pouch. This pouch, the first 6 inches of the colon, is also the widest portion of the large intestine.

The colon includes the ascending colon, cecum, transverse colon, descending colon, sigmoid colon, and rectum.

The large intestine, also called the large bowel, is where food waste is formed into poop, stored, and finally excreted. It includes the colon, rectum and anus (anal canal). Sometimes “colon” is also used to describe the entire large intestine.

 

2023年04月30日

必须要补充的知识，否则你就是个搬砖的。

发现一个非常好的YT频道：ilovepathology

有个系列视频：NEOPLASIA

  • NEOPLASIA-1: BASICS: Nomenclature: Benign, Malignant, Mixed tumors, teratoma,Hamartoma, choristoma
  • NEOPLASIA 2: HALLMARKS OF CANCER : Protooncogenes, Oncogenes & Oncoproteins
  • NEOPLASIA 3: TUMOR SUPPRESSOR GENES: Retinoblastoma Gene, Knudson's Two Hit Hypothesis.
  • NEOPLASIA 4: p53 gene: The Guardian of the genome. functions, regulation and inactivation
  • NEOPLASIA 5: DEFECTS IN DNA REPAIR, DNA repair genes & Associated Cancers
  • NEOPLASIA 6: WARBURG EFFECT: Hallmark of CANCER. What, Why & How?
  • NEOPLASIA 7: CHEMICAL CARCINOGENESIS & Ames test
  • NEOPLASIA 8: INVASION AND METASTASIS; Mechanisms, Pathways of Spread
  • NEOPLASIA 9: TUMOR IMMUNITY: tumor antigens, Evasion of tumor immunity
  • NEOPLASIA Part 10: CLINIAL EFFECTS OF CANCER: Cancer Cachexia, Paraneoplastic syndromes
  • NEOPLASIA Part 11: GRADING and STAGING of cancer
  • NEOPLASIA Part 12: Lab diagnosis of cancer

 

 

 

 

问题：

  • 癌症和肿瘤的定义是什么？首要特征是什么？
  • 癌症的种类，tissue、organ
  • 中国、美国、全球的癌症发病率，患者数，每年死亡数对比
  • 目前的癌症致死率排名，谈癌色变排名
  • 最新的癌症hallmarks有哪些？
  • 癌症转移是什么？
  • 癌症的预防、诊断、治疗方法有哪些?

 

癌症：不受控制的生长，又叫neoplasm，体细胞的遗传病，后天遗传病，相比于先天性遗传病。需要遗传突破不断积累。

肿瘤：身体的肿块，不是由炎症引起，可良性可恶性。

 

癌症按tissue分四大类：

  1. carcinoma， epithelial cell，上皮细胞
  2. sarcoma， connective tissue，连接组织
  3. Leukemia， blood，血液
  4. Lymphoma， lymph system，淋巴

 

小科普，全球致死排名：

  1. All cancer
  2. 心脏病 heart disease
  3. 中风 stroke
  4. COPD 慢阻肺
  5. pneumonia 肺炎
  6. 肺癌
  7. HIV/AIDS
  8. 痢疾 diarrhea
  9. 糖尿病 diabetes
  10. 车祸
  11. 高血压 hypertension

 

全球癌症top 6

  1. lung 13%
  2. breast 12%
  3. colon 10%
  4. prostate - 前列腺 8%
  5. stomach 7%
  6. liver 6%

 

入门课程：

Weinberg RA. The Biology of Cancer, 2nd Edition Garland Science: May 18, 2013.

  • This book provides an in-depth description of all of the topics touched on in this course. It requires a basic knowledge of biology.
  • http://www.amazon.com/The-Biology-Cancer-2nd-Edition/dp/0815342209

MukherjeeS. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer Scribner: Aug 9, 2011)

  • This book provides a history of cancer and how it affects us. It does not require any prior knowledge of biology.
  • http://www.amazon.com/The-Emperor-All-Maladies-Biography/dp/1439170916

Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011 Mar 4;144(5):646-74. PMID: 21376230.

  • This article is available free to the public and describes the hallmarks of cancer.
  • http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013

Cavallo F, et al. 2011: the immune hallmarks of cancer. Cancer Immunol Immunother. 2011 Mar;60(3):319-26. PMID: 21267721.

  • This article is available free to the public and describes how the immune system relates to the hallmarks of cancer.
  • http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3042096/

Tennat DA, et al. Metabolic transformation in cancer. Carcinogenesis. 2009 Aug;30(8):1269-80. PMID: 19321800

  • This article is available free to the public and describes how cancer cells use metabolism differently than normal cells.
  • http://dx.doi.org/10.1093/carcin/bgp070

Pienta KJ, et al. The cancer diaspora: Metastasis beyond the seed and soil hypothesis. Clin Cancer Res. 2013 Nov 1;19(21):5849-55. PMID: 24100626.

  • This article is available free to the public and describes how cancer cells metastasize.
  • http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3835696/

 

全球癌症统计：Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries - 最权威

美国癌症统计：Cancer statistics, 2022

中国癌症统计：Changing profiles of cancer burden worldwide and in China: a secondary analysis of the global cancer statistics 2020 

新闻：

  • 最新版全球癌症负担报告：乳腺癌超越肺癌成第一大癌，中国2020年新增457万癌症病例
  • 2020最新全球癌症数据报告！
  • 2020年最新全球癌症大数据报告

 

hallmarks - 最新

顶刊封面 | Cancer Discovery：癌症的特征！经典必读综述

 

基本概念

tumor、cancer和carcinoma的区别？【多读几遍，把逻辑关系理清楚】

肿瘤(tumor, neoplasm)是一群异常增生的细胞，可以是良性(benign)或是恶性(malignant) 的。良性肿瘤如常见的皮肤疣，还局限于原来位置，不会复发。而恶性肿瘤则会侵入周边组织，也会经由血液或淋巴系统散布(转移，metastasis)。只有恶性肿瘤被称为癌(cancer)，一般分为二群：实质固态瘤(solid tumor)与血液恶性疾病。实质固态瘤，依照癌症恶性细胞的来源，可区分成：上皮细胞癌(carcinoma)，如肺癌、胃癌、子宫颈癌….等；肉瘤(sarcoma)，如软体组织肉瘤、骨肉瘤….等[1]。血液恶性疾病则是指不正常增生的细胞来自白血球，可区分成：白血病(leukemia)、淋巴瘤(lymphoma)。癌症的发生常常是由于DNA突变所造成的，突变影响二类基因：致癌基因(oncogene)与肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)；还有致癌性病毒(tumor virus)的感染也是癌症的成因之一。本文的重点将先放在肿瘤(实质固态瘤)常见的相关分子检验[2, 3]；血液恶性疾病则静待下回分解。

Prognosis，基本等同于疾病的预测，是变好还是变坏，预后有很多衡量的指标，比如总生存周期。

常见用法：

  • Of these, prognosis is worst for BLIS tumors and best for BLIA tumors for both DFS (logrank test p=0.042 and 0.041, respectively) and DSS (logrank test p=0.039 and 0.029, respectively).
  • have a poor prognosis

prognostic value 预后价值

DNA copy gain

prognostic biomarker 预后生物标志

candidate therapeutic target 

 

primary cancer tissues 原初癌症组织

para-carcinoma tissue 癌旁组织

 

 

衡量癌症的预后指标

serum AFP level

vascular invasion

poor tumor differentiation

 

advanced TNM stage

TNM staging system

A system to describe the amount and spread of cancer in a patient’s body, using TNM. T describes the size of the tumor and any spread of cancer into nearby tissue; N describes spread of cancer to nearby lymph nodes; and M describes metastasis (spread of cancer to other parts of the body).

TNM分期系统是国际上最为通用的肿瘤分期系统。

TNM分期系统中：1，T（“T”是肿瘤一词英文“Tumor”的首字母）指肿瘤原发灶的情况，随着肿瘤体积的增加和邻近组织受累范围的增加，依次用T1~T4来表示。2， N（“N”是淋巴结一词英文“Node”的首字母）指区域淋巴结（regional lymph node）受累情况。淋巴结未受累时，用N0表示。随着淋巴结受累程度和范围的增加，依次用N1~N3表示,3，M（“M”是转移一词英文“metastasis”的首字母）指远处转移（通常是血道转移），没有远处转移者用M0表示，有远处转移者用M1表示。在此基础上，用TNM三个指标的组合（grouping）划出特定的分期（stage）。

 

生存的疗效评价指标

1) 总生存期(OS，Overall Survival)：是指从随机化(random assignment)开始至因任何原因引起死亡(death)的时间(失访患者为最后一次随访时间；研究结束时仍然存活患者，为随访结束日)。

2) 中位生存期：又称半数生存期，表示恰好有50％的个体尚存活的时间。由于截尾数据的存在，计算不同于普通的中位数，利用生存曲线，令生存率为50%时，推算出生存时间。

 

overall survival (OS)

从随机化开始至（因任何原因）死亡的时间。对于死亡之前就已经失访的受试者，通常将最后一次随访时间计算为死亡时间。

OS 被认为是肿瘤临床试验中最佳的疗效终点，当患者的生存期能充分评估时，它是首选终点。

如果看到一个药物临床试验数据报告OS时间越久，就说明药物给患者带来的生存期越久。这是患者和医生最关心的问题，多年来一直被认为是评估肿瘤临床获益的“金标准”，一般临床试验以中位OS来表示，即50%的患者达到的生存时间。

OS作为评估指标而言，最大的优点是记录方便，确定患者死亡的日期容易比较容易。

对研究数据收集而言，也有缺点的，大型试验随访期较长。临床试验中常常会用到 5 年生存率，即某种肿瘤经过各种综合治疗后，生存5年以上的患者比例。

所以临床评估数据中常常会出现5年生存率，如果一个药物的5年生存率很高，那么这个药物疗效也是不错的。

 

肿瘤反应的疗效评价指标

1）无病生存期(DFS，Disease Free Survival)：是指从随机化开始至第一次肿瘤复发/转移或由于任何原因导致受试者死亡的时间(失访患者为最后一次随访时间；研究结束时仍然存活患者，为随访结束日)。

①通常作为根治术后的主要疗效指标。

②与OS相比需要样本量更少，两组间PFS的差异往往会比两组间OS的差异更大，也就是说我们需要更少的事件数来检验出差异.

③目前对DFS存在不同定义和解释，不同研究者之间在判断疾病复发或进展时容易产生偏倚。

 

2) 中位DFS：又称半数无病生存期，表示恰好有50％的个体未出现复发/转移的时间。

 

3) 无进展生存期(PFS，Progress Free Survival)：指从随机分组开始到第一次肿瘤进展或死亡时间。

①通常作为晚期肿瘤疗效评价的重要指标。

②目前对PFS存在不同定义和解释，不同研究者之间在判断疾病复发或进展时容易产生偏倚。

 

4) 疾病进展时间(TTP，Time To Progress)：指从随机分组开始到第一次肿瘤客观进展的时间。

①与PFS唯一不同在于PFS包括死亡，而TTP不包括死亡。因此PFS更能预测和反应临床收益，与OS一致性更好。

②在导致死亡的非肿瘤原因多于肿瘤原因的情况下，TTP是一个合适的指标

 

5) 客观缓解率(ORR，Objective response rate)：是指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例(主要针对实体瘤)，包含完全缓解(CR，Complete Response)和部分缓解(PR，Partial Response)的病例。

①客观缓解率是II期试验的主要疗效评价指标，可提供药物具有生物活性的初步证据。但一般不作为III期临床试验的主要疗效指标。

 

6) 缓解持续时间(DOR，Duration of Response)：是指肿瘤第一次评估为CR或PR开始到第一次评估为PD(Progressive Disease)或任何原因死亡的时间。

 

7) 治疗失败的时间(TTF，Time To Failure)：是指从随机化开始至治疗中止/终止的时间，包括任何中止/终止原因，如疾病进展、死亡、由于不良事件退出、受试者拒绝继续进行研究或者使用了新治疗的时间。

①TTF综合了有效性与毒性的评价，是一个具有综合特性的指标，不推荐作为单独支持药物批准的疗效指标

 

8) 疾病控制率(DCR，Disease Control Rate)：是指肿瘤缩小或稳定且保持一定时间的病人的比例(主要针对实体瘤)，包含完全缓解(CR，Complete Response)、部分缓解(PR，Partial Response)和稳定(SD，Stable Disease)的病例。

 

9) 疾病控制时间(DDC，duration of disease control)：是指肿瘤第一次评估为CR、PR或SD开始到第一次评估为PD(Progressive Disease)或任何原因死亡的时间。

 

recurrence-free survival (RFS) 无复发生存期 (RFS)【区别于PFS】

disease-specific survival (DSS) 

几个容易搞混的概念：

  • disease-free survival (DFS)
  • recurrence-free survival (RFS)
  • disease-specific survival (DSS) 

 

不同指标间的关系

Progression-free survival (PFS), the time from treatment initiation until disease progression or worsening, may be used as a direct or surrogate measure of clinical benefit for drug approvals, depending on the disease and response observed, while overall survival (OS), the duration of patient survival from the time of treatment initiation, is a universally-accepted direct measure of clinical benefit.

 

分析方法

Kaplan–Meier method

Cox regression analysis

prognostic nomograms 预后列线图

Gene set enrichment analysis (GSEA)

 

 

数据库

The Cancer Genome Atlas (TCGA)

level 1 data

level 2 data

level 3 data

 

The Human Protein Atlas

 

记录一些看文献过程中遇到的概念

2016 - Clin Cancer Res（12分）- Comprehensive Genomic Analysis Identifies Novel Subtypes and Targets of Triple-negative Breast Cancer 【主要是搞subtype，然后预测target】

 

posted @ 2021-12-30 18:42  Life·Intelligence  阅读(2062)  评论(0)  编辑  收藏  举报
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