日常paper阅读记录
都有哪些玩家？
- 某个生物学方向（发育、免疫、癌症）的大佬，强在领域的深耕，先进的技术平台，能产生高质量的data，第一作者和通讯一般都是搞实验的，生信最多也就是个共一，文章容易冲击CNS。【掌握实验材料、临床样本、测序数据】
- 某个疾病（depression、SLE、HSCR）的遗传学家，主要就是借助genomics的技术来找疾病的variants和genes，以技术为主，文章不容易发大，除非data够大。
- 大型Atlas合作项目，基本就是烧钱，作铺垫性的工作，短期内很难看到成效，文章基本能发到CNS。
- 开发算法、模型和数据库的计算生物学家，针对前沿的数据（scRNA-seq，image data）和问题（pleiotropy），提出特定的解决方案，文章也不容易发大，以统计和算法为主。
2023年04月10日
点评SR paper: Histone deacetylase (HDAC) 1 and 2 complexes regulate both histone acetylation and crotonylation in vivo
优点：
1. 思考的深度是有的，乍一看，甚至还感觉到了有点novel；
2. 有些图做得还挺好看的，尤其是Figure 4，我都有点想模仿；
缺点：
1. 全程不提disease，作者完全不懂现在的biomed的研究逻辑，必须分子+疾病关联起手，否则就是垃圾；而且工作量太少，就四个section，怎么也要7个左右；
2. 可以在众多cancer中筛选出，该机制发挥重要作用的sub-disease，而且必须用多个model来确认；【实在没实验，那就多搞些公共数据】
3. 然后再深入机制，这篇文章完全跟disease脱钩，机制也没啥本质创新，研究技术方法也不新颖，所以SR就是你的归宿；
4. 有条件就加入drug的分析，如果能correct disease表型，那基本就是10+的文章，做好一点就是cancer四大神刊任君投；
2023年01月27日
点评SR Paper：SOX9 promotes tumor progression through the axis BMI1-p21CIP
优点：
1. 核心的都有了，但都不够，让人觉得十分可惜；
2. 起手就是Sox9敲除，用的shRNA，有点过时了；过表达也做了；
3. 其次，model太简单，只有cell line是远远不够的，必须引入相应的cancer model，以及organoid；
4. 基本的表型检测都有；没有NGS，也没有单细胞，就是WB做了两个目标基因，这是不可取的；
5. 临床数据也有，但同样太简单，就是一个关联，这个section也就配做一个sub-figure；
6. rescue实验也做了，但model太简单
如果这篇Paper能把approach彻底提升一下，发在10分以上的杂志完全没问题。
1. 加入mouse model和organoid model；
2. 加入single-cell，ST，cut&run；
3. 对机制的描述更加深入一点；
反思：
1. 其实Elly和Nialy都算是搬砖灌水的，只是拿到钱了，敢追新，舍得花钱；
2. 本质上没有任何创新，方法没有，结果没有，理论也没有；
3. 你博后出站了能做到什么地步呢？
信息
这部分我比较擅长，逻辑明确，不存在什么歧义。
调控variants的功能研究
2015 - PNAS - Multiple functional variants in long-range enhancer elements contribute to the risk of SNP rs965513 in thyroid cancer
GWAS的non-coding variant入手（靶向测序） - haplotype和LD找邻近的enhancer variant（类似fine mapping） - 对基因表达的影响 - 公共数据挖掘邻近enhancers，靶向测序验证 - Allele-Specific Enhancer Activities - differential occupancy of TF - chromosome conformation capture (3C) assay来看Physical Interaction
简评：GWAS下游的典型分析，找到了lead SNP，再找causal SNP，做得很细。haplotype分析缩小目标区域；公共数据库挖掘确定目标enhancer，靶向测序验证；多角度阐述，allele specific enhancer活性；TF差异的occupancy；最后3C直接串联，解释了本质的eQTL。整篇工作非常扎实，策略得当，省了不少钱和工作量，可以套路化（pipeline），值得后人借鉴。【通篇逻辑非常明确，基本都是genomics和genetics的分析，以技术为主】
2020 - NAR - Functional effects of variation in transcription factor binding highlight long-range gene regulation by epromoters【DNA顺式调控元件，CRMs Atlas，1300 CRM variants】
allelic associations with gene expression（就是eQTL，一个非常好的串联上下游的工具）
把我的一个想法给做了，就是找那些在enhancer里面的variants，从而影响了gene expression。
是你怎么做？需要预测一个variant是否会显著改变motif的binding，结合capture-Hic来看这些predicted的variant 是否会改变gene expression，这不就完了吗？有什么问题？
别人是怎么做的？【我靠，一步就能搞定，做了这么多工作，扎实。挖public data真难，NAR不好灌水啊】
- 公共ChIP-seq narrow peak files，定义CRM区域
- 1000 Genomes Project找在CRM区域的variants，分析TF binding affinity
- DeepSea预测variant对TF binding的影响，与前面的做比较
- DNase I sensitivity QTL，variant还能影响表观状态（这也是DeepSea的假设），就是allelic associated DHS signal 【参考】原始paper
- ATAC-QTLs
- massively-parallel reporter assays (MPRA) 辅佐验证
- PCHi-C data
- Gene expression
- Association testing （ threshold-free）
- eQTL fine mapping
- Causal variant colocalization
预印版 - Trans-ethnic eQTL meta-analysis of human brain reveals regulatory architecture and candidate causal variants for brain-related traits【eQTL的meta analysis】
2021 - GB - The genetic mechanism of heterosis utilization in maize improvement 【杂种优势原理探讨，严建兵】
生物
专业领域，需要很强的biology理解，什么是关键问题。生成的data完全取决于需解决的问题和所采取的的实验技术，这里的生物信息只是辅助，归根结底还是需要生物学的思维。【以故事为主，发力不当就像打海绵，使不出力，身为行外人，很难理解为什么有些研究可以发那么高分】
肠道神经发育生物学
2017 - Science - Lineage-dependent spatial and functional organization of the mammalian enteric nervous system【ENCC development】
fate mapping技术/genetic labeling strategy标记某个细胞的发育进程 - 单细胞转录组揭示发育的分子机制 - mosaic analysis with double markers (MADM)分析RET对ENS发育的影响 - ENS发育的Topology分析 - Coordinate activity电刺激下的神经元的协同运动
简评：借助先进的fate mapping技术来研究ENS的发育，单细胞转录组揭示分子机制，深入RET对ENS发育的影响，高级的Topology和电刺激协同性分析。因为不是该领域的资深专家，不是很理解该工作的重要性，我也就能做好这部分单细胞的数据分析，不敢妄评。
cancer
2021 - NC - Model-based analysis uncovers mutations altering autophagy selectivity in human cancer【薛宇，整合分析】
算法
数据库
2019 - NAR - GENCODE reference annotation for the human and mouse genomes
GWASdb
2020 - Briefings in Bioinformatics - CellTalkDB: a manually curated database of ligand–receptor interactions in humans and mice
2015 - NC - A draft network of ligand–receptor-mediated multicellular signalling in human
2012 - Bioinformatics - RNA-Seq Atlas—a reference database for gene expression profiling in normal tissue by next-generation sequencing (https://www.ebi.ac.uk/gxa/home)
2019 - JMB - refTSS: A Reference Data Set for Human and Mouse Transcription Start Sites 【TSS数据库】
遗传与药物
2015 - NG - The support of human genetic evidence for approved drug indications
实证了遗传学证据对临床药物成功率的关系，遗传学GWAS大有所为。
drug repositioning
Atlas系列
2021 - Cell - Population-scale tissue transcriptomics maps long non-coding RNAs to complex disease 【lncRNA，中文解读】
技术类
2018 - NC - Single-cell full-length total RNA sequencing uncovers dynamics of recursive splicing and enhancer RNAs
转录调控
Hnisz, D. et al. Super-enhancers in the control of cell identity and disease. Cell 155, 934–947 (2013). - super-enhancers
Saint-André, V. et al. Models of human core transcriptional regulatory circuitries. Genome Res. 26, 385–396 (2016). - 提出CRCs概念
2017 - NG - Heterogeneity of neuroblastoma cell identity defined by transcriptional circuitries - 使用CRCs进行分析的案例
