免疫反应 | Immune Response

之前文章：PD-1/PD-L1 | 肿瘤免疫疗法 | 免疫系统

刚打了疫苗，很感兴趣疫苗是如何一步一步激活免疫系统，形成抵抗力的。为什么要21天之后再打第二针？为什么要肌肉注射？

免疫系统是如何区分自我和非我的？如何识别抗原的结构特征的？先天免疫和后天免疫的区别？

新冠病毒为什么这么难搞？痛点在哪里？

 

没想到要回去看高中生物，确实讲得通俗易懂，几个重要的主体细胞也涉及了。

• 基礎生物（上）3-4防禦1 淋巴系統
• 基礎生物（上）3-4防禦2 非專一性防禦
• 基礎生物（上）3-4防禦3 專一性防禦-T 細胞
• 基礎生物（上）3-4防禦4 專一性防禦 B 細胞

 能把一个知识点讲到高中生都能懂的程度，也是非常不容易了。

 

免疫反应的细胞类型

重要的细表面受体

免疫反应的整个过程

  

分化图 

Cellular Elements

lymphocytes - common lymphoid progenitor:

• B cells: B cell receptor (BCR), 免疫球蛋白（immunoglobulin, Ig）
• T cells: TCR, antigen presenting cells (APC)，
• natural killer (NK) cells：large granular lymphocytes，lack of either TCR or surface Ig
• NK-T cells：share characteristics of both NK cells and T cells

granulocyte - common myeloid progenitors：

• neutrophils，中性粒细胞，产生活性氧reactive oxygen，tissue remodeling and repair following injury，吞噬能力phagocytic capabilities，产生cytokines (TNF and IL)和chemokines【清除和修复】
• monocytes，分化为macrophages，吞噬，通过产生一氧化氮nitric oxide来杀敌，也能产生cytokines来参与免疫调控，activate T responses【吞噬，激活T细胞】
• eosinophils，嗜酸性球，细胞质颗粒cytoplasmic granules，里面有杀敌的毒性物质和酶，
• basophils，嗜碱粒细胞，
• mast cells，肥大细胞
• megakaryocytes
• erythrocytes
• platelets，血小板，release immunologically significant mediators that expand their repertoire beyond their role in hemostasis
• dendritic cells，APC的一种，concentrated in the secondary lymphoid tissues，

 

TCR and BCR

Unlike the germ-line-encoded recognition molecules of the innate immune response, the antigen-specific receptors of the adaptive response are encoded by genes that are assembled by somatic rearrangement of germ-line gene elements to form intact T cell receptor (TCR) and immunoglobulin (B cell antigen receptor; Ig) genes.

The assembly of antigen receptors from a collection of a few hundred germ-line-encoded gene elements permits the formation of millions of different antigen receptors, each with potentially unique specificity for a different antigen.

V(D)J区域

 

MHC and HLA

All of these cells express both class I and class II major histocompatibility complex (MHC) molecules that are used to permit recognition of processed antigen by the TCR on T cells (see below).

MHC I和II可以用于识别TCR处理后的抗原

 

Antigen Recognition by T Lymphocytes/Major Histocompatibility Molecules

T细胞/MHC分子的抗原识别

A major role of the T cell arm of the immune response is to identify and destroy infected cells. T细胞可以识别被感染的细胞

T cells can also recognize peptide fragments of antigens that have been taken up by APC through the process of phagocytosis or pinocytosis. T细胞还可以识别被APC处理后的多肽片段

 

MHC molecules (also called the human leukocyte-associated [HLA] antigens) are cell surface glycoproteins that bind

peptide fragments of proteins that either have been

• synthesized within the cell (class I MHC molecules) ，细胞内合成的肽片段（I类MHC分子）
• ingested by the cell and proteolytically processed (class II MHC molecules)，被细胞摄取并经过蛋白水解处理的蛋白质的肽片段 （II类MHC分子）

 

【HLA有三种类型ABC，HLA也有三个类别的分子I、II、III，这两个3是不对应的，ABC是由分子I决定的。】

Class I MHC Molecules

cell surface heterodimers 异二聚体：二聚体就是两个大分子聚在一起，通常是非共价键，异就是不同的两个分子，如此简单。

复习化学里的化学键：原子核和电子间最稳定的组态，是当电子位处两原子核间之时。这些电子使原子核能够彼此相吸，形成所谓的化学键。

• 离子键：两个原子间的电负性相差极大时，一般是金属与非金属，氯与钠。【妻管严或者夫唱妇随，关系很稳定】
• 金属键：金属原子间共用游走于空价轨域的电子海，而结合成稳定态。【共妻制度】
• 共价键：原子间通过共用电子形成的化学键，非金属原子间的结合方式，不是剥夺而是共用电子对，两个氧。共价键又可分为非极性共价键与极性共价键，以及配位键。【互利互惠的关系】
• 氢键：氢键发生在已经以共价键与其它原子键结合的氢原子与另一个原子之间（X-H…Y）。H只有一个电子，成共价键，然后与另一个原子有一腿，形成氢键。【搞外遇，不行就分手换人】

非共价键：静电相互作用（electrostatic interactions）、π共轭效应（π-effects）、范德华力（Van der Waals interactions）以及疏水效应（Hydrophobic effects）

 

44-kd α-chain [chromosome 6]

12-kd non-polymorphic β2-microglobulin (β2m) protein [chromosome 15]

The α-chain determines whether the class I molecule is an HLA-A, -B, or –C molecule.【分型只需要看α-chain？】

I类MHC分子和抗原肽的复合物产生复合结构，该复合结构是TCR的分子靶标。

TCR必须要特定的MHC I才能识别抗原多肽！！！【生物学意义：ignore free extracellular antigen, and to focus rather on cells that contain the antigen】

 

650 alleles at the HLA-A locus, over 1,000 alleles at the HLA-B locus, and over 350 alleles at the HLA-C locus.

为什么HLA有这么多等位基因？

This polymorphism is largely in amino acids located in the floor and sides of the peptide binding groove, resulting in different peptide binding specificity of different class I alleles.【多态性存在的理由和地方，peptide binding groove的多态性】

Overall, there are three types of class I genes in the HLA region: HLA-A, -B, and -C.【记住这个说法】

Mutations in microbial antigens may permit the microbe to avoid binding (and, consequently, recognition) by a few HLA class I alleles, but no mutations will permit the microbe to avoid recognition broadly through the population.【牛逼，没有任何外源的抗原可以逃脱群体的追杀，或者说没有任何抗原可以灭掉整个群体，总有the one可以生存下来】

总结：MHC I决定了HLA的ABC，与细胞内处理的抗原多肽组合到一起，然后运往细胞表面，被TCR识别，从而被T细胞杀死。MHC I的多态性。

 

Class II Major MHC Molecules

three major class II proteins designated HLA-DR, HLA-DQ, and HLA-DP

The class II proteins are expressed constitutively on B cells, dendritic cells, monocytes and macrophages, all cells that present antigens to CD4+ T cells.

 

总结：类似MHC I，这样有助于被CD4+ T细胞识别。【有何区别呢？】

生物功能方面，MHC-I主要呈递细胞内源肽段，由CD8+T细胞（杀伤T细胞）识别，在除了红细胞外的体内所有细胞表面表达；MHC-II主要呈递外源肽段（即来自细胞外），由CD4+T细胞（辅助T细胞）识别，只在巨噬细胞、树突状细胞和B细胞等抗原呈递细胞表面表达。 

主要组织相容性复合物（major histocompatibility complex，MHC）是一种细胞表面糖蛋白复合物，人类的MHC 糖蛋白，又称为人类白血球抗原群（human leukocyte antigens，HLA），最初是因为研究皮肤的移植和排斥反应被发现。

人类的MHC 蛋白可以分为两大类：第一型MHC 分子（class I MHC）和第二型MHC 分子（class II MHC），前者位于个体中所有有核的细胞上，后者则只分布在抗原呈现细胞（antigen-presenting cell，APC）上，例如巨噬细胞（macrophage）、B 细胞、树突细胞（dendritic cell）等。

高中课程中提及，第一型MHC分子使得被感染的一般细胞能将抗原呈现给胞杀T细胞（cytotoxic T cell，T c），让细胞媒介型免疫反应（cell-mediated immune response）能正常运作；而第二型MHC分子则使得抗原呈现细胞能将抗原呈现给辅助型T细胞（helper T cell，T H）。但上述的过程究竟是如何发生的呢？以下分述第一型MHC分子和第二型MHC分子的运作机转。

就第一型MHC 分子的运作来说，在细胞质中的蛋白酶体（proteasome）会将细胞质中无论是自己的或外来的蛋白质都降解为胜肽，而这些被降解的胜肽会被内质网上的抗原加工相关性传递蛋白（transporter associated with antigen processing，TAP）运送到内质网腔，再和内质网中尚未加工完毕的第一型MHC 分子结合，并与之一同被运送到细胞膜上。从生物化学的角度来看，由于每种MHC 分子只会依靠被结合的胜肽链上的2 个胺基酸就能与之稳定结合，因此一种MHC 分子就能结合数以百万计的胜肽。

至于第二型MHC 分子，和它结合的胜肽并不是来自于细胞质，而是来自于胞吞作用（endocytosis）后摄入再被降解的蛋白质。当第二型MHC 分子仍在内质网组装时，其与胜肽结合的沟槽会先被自身的胜肽链阻挡住，防止其与内生的蛋白质或来自细胞质降解的蛋白质结合；而当其被运送到高基氏体，并与来自溶体装有降解后蛋白质的囊泡结合后，其原先阻挡沟槽的胜肽部分才会被切除。

这样的机转使得第一型MHC 分子和第二型MHC 分子的来源蛋白是分离的，使两类MHC 分子的抗原呈现能代表不同的讯息：第一型MHC 分子传递的是「我被感染了」的讯号，让免疫系统能摧毁被感染的细胞；而第二型MHC 分子传递的是「我周遭遇到敌人了」的讯号，让免疫系统能整个活化，摧毁外来物。

从族群遗传学的角度来看，MHC 蛋白是已知型态最多样化的蛋白质。几乎所有人的MHC 基因都是异型组合（heterozygous），除非是同卵双生子，几乎不可能找到具有完全相同之MHC 基因的两个人。这样的多型性可以确保无论遇到怎样的疾病，总会有一部份的个体能对病原进行有效的免疫反应，因而能确保族群的延续。

 

HLA分型技术

 

T Lymphocytes

(CD8+ T cells) act primarily to kill cells infected with intracellular microbes

(CD4+ T cells) act primarily to regulate the cellular and humoral immune responses.

A small subset of αβ-T cells which expresses the NK1.1 (CD161) NK cell antigen (NK-T cells) are usually CD4 and CD8 double negative, recognize glycolipid antigens presented by the CD1d molecule, and appear to be immunoregulatory based on their ability to release rapidly large quantities of the cytokines IFN-γ, IL-4, granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF), TNF, and others.

VDJ的组装

 

 

非一日之功，待续~

 

参考：

Overview of the Immune Response

 

 

 

基本概念：

外周血是除骨髓之外的血液，临床上常用一些方法把骨髓中的造血干细胞释放到血液中，再从血液中提取分离得到造血干细胞，我们把这样得到的干细胞称为外周血干细胞 ，在二十一世纪初人类开始的生命方舟计划中首次提出外周血这一新概念。