Mol Cell Proteomics. | 张跃飞 | 免疫球蛋白G核岩藻糖基化减少从而导致抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，这一反应与自身免疫性甲状腺疾病相关

文献名称：Decreased immunoglobulin G core fucosylation, a player in antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, is associated with autoimmune thyroid diseases（

 

）

DOI：10.1074/mcp.RA119.001860

期刊名：Molecular & Cellular Proteomics

发表时间： （2020年5月）

IF：4.828

单位：

1.     英国伦敦国王学院双胞胎研究和遗传流行病学系

2.     西澳大利亚大学生物医学学院

3.     美国纽约州西奈山伊坎医学院肿瘤科学系

技术：超高效液相色谱  质谱

 

一、       概述：

本研究选取了多个独立队列，总共超过3,000人，研究了总循环IgG和外周血单核细胞糖基化与AITD（Autoimmune thyroid disease）的关系以及遗传背景的影响。研究发现IgG核心岩藻糖基化与TPOAb（Thyroid peroxidase antibodies）和AITD呈负相关，并且在AITD中外周血单核细胞触角α1,2岩藻糖基化减少，但AITD和糖基化之间没有共享的遗传变异。本研究认为在AITD患者甲状腺产生的B细胞可能有FUT8和IKZF1基因（IgG核心岩藻糖基化的主要参与者）的异常表达，导致岩藻糖基化减少，无岩藻糖基化的TPOAb抗体通过有害ADCC（antibody – dependent cell-mediated cytotoxicity）直接针对甲状腺细胞，从而加重AITD的发展。

 

二、       研究背景：

自身免疫性甲状腺疾病(AITD)是一类慢性的、器官特异性的自身免疫性疾病，能够扰乱甲状腺的功能，代表了最常见的自体免疫性疾病。AITD包括一系列疾病，包括桥本氏甲状腺炎(HT)和Graves病(GD)。AITD的特征之一是能在血液中检测到针对甲状腺细胞的自身抗体。

自身抗体是针对三种核心甲状腺蛋白产生的:甲状腺过氧化物酶(TPO)、甲状腺球蛋白(Tg)和促甲状腺激素受体(TSHR)。循环TPOAb是AITD最常见和诊断上很有用的标记，在大多数HT(95%)和GD(85%)患者的血清中可检测到。近年来，因为它出现在大约10%的明显健康的个体中，所以使用TPOAb作为标记物受到了挑战。尽管自体抗体通常是自身免疫性疾病的一个标志，但它们可能在第一个症状出现前数年就出现了，这就提出了它们因果作用的问题。一些证据表明，自身抗体可以触发自身免疫，而IgG亚型可能通过替代糖基化调控IgG效应功能，与自身免疫性疾病的发展有关。然而，抗甲状腺抗体是否导致AITD，或者是否需要额外的控制机制，如翻译后修饰，来触发疾病的发生，这还有待确定。

翻译后修饰的最丰富和最多样的形式是糖基化，即糖分子与蛋白质的结合，几乎所有的生理过程都涉及各种各样的聚糖。目前还没有关于与IgG糖基化性状和AITD相关的常见遗传变异的数据，也没有关于总IgG糖基化与甲状腺自身抗体水平或与AITD的关系的大型研究。

本研究的目的是确定是否有IgG或外周血单核细胞聚糖结构与AITD或TPOAb阳性相关，并检查AITD和聚糖结构之间是否有共同的遗传因素。

 

三、实验设计：

 

 

 

 

四、研究成果：

1、本文发现了17个与TPOAb水平相关的IgG N-聚糖特征，图1可以看出含有核心岩藻糖的聚糖结构的丰度降低，其中5个（IGP2, IGP21, IGP42, IGP48, IGP59）与AITD状态相关（蓝色=负相关，红色=正相关；圆圈=TPOAb水平，三角形=AITD状态；红色虚线代表显著性水平）

 

图1：TwinsUK和Croatian队列中的75个IgG N -聚糖特征的曼哈顿图

2、图2可以看到在英国HT发现队列中发现了6个显著的聚糖与TPOAb水平相关(其中一个在波兰队列中被复制（IGP48）)。图3可以看出HT中外周血单核细胞的触角α1,2岩藻糖减少。

 

图2：UK和Polish队列中HT患者的75个IgG N -聚糖特征的曼哈顿图

图3：HT和对照组的外周血单核细胞蛋白提取物的电泳凝胶图

3、与IGP15和TPOAb阳性相关的单核苷酸多态性位于HCP5基因附近的同一高LD（linkage disequilibrium）位点，与IGP15和TPOAb阳性相关的单核苷酸多态性聚集在HCP5基因周围，改变了甲状腺细胞和全血细胞的基因表达，并降低了T细胞和B细胞的DNase敏感位点。（蓝色=负，红色=正；实心菱形符号(黑色)表示与TPOAb正相关的SNP rs3094228）

 

 

 图4：全血IGP15和HCP5基因区域TPOAb阳性的SNP关联数据的彗星图

4、图5观察到与FUT8和IKZF1两个基因相关的IgG N-聚糖特征的富集，这对于TPOAb阳性受试者形成IgG核心岩藻糖至关重要。 

图5：AITD患者中IKZF1和FUT8基因相关的IgG N -聚糖特征的富集

 

五、文章亮点：

通过蛋白质组学研究的方法研究了IgG糖基化与自身免疫性甲状腺疾病的关系，研究了了不同队列的IgG核心岩藻糖基化与不同甲状腺抗体的相关性，并且探究了IgG糖基化与自身免疫性甲状腺疾病之间的遗传关系，最终发现可能是IgG核心岩藻糖基化减少，通过ADCC来加重自身免疫性甲状腺疾病，这为自身免疫性甲状腺疾病的治疗提供了新策略。

 

阅读人：张跃飞