Lipid Profiling of Serum and Lipoprotein Fractions in Response to Pitavastatin Using an Animal Model of Familial Hypercholesterolemia（使用家族性高胆固醇血症动物模型检测匹伐他汀对血清和脂蛋白组分脂质谱的影响）
文献名：Lipid Profiling of Serum and Lipoprotein Fractions in Response to Pitavastatin Using an Animal Model of Familial Hypercholesterolemia（使用家族性高胆固醇血症动物模型检测匹伐他汀对血清和脂蛋白组分脂质谱的影响）
期刊名：Journal of Proteome Research
发表时间：January 22, 2020
IF：3.78
单位：
- 九州大学（日本）
- 神户大学（日本）
物种：Myocardial infarction-prone Watanabe heritable hyperlipidemic (WHHLMI) rabbits，即易发心肌梗死的渡边遗传型高脂血症兔
技术：Supercritical fluid chromatography triple quadrupole mass spectrometry（SFC/QqQMS）；脂质组学
一、 概述：
本研究采用超临界流体色谱和三重四级杆质谱联用技术，通过脂质组学分析研究了匹伐他汀对WHHLMI兔的影响。采用MRM技术对血清及脂蛋白组分（VLDL和LDL）中的脂质进行相对定量，给药5周后，含有n-6 FA侧链的磷脂分子、溶血磷脂酰胆碱（LPC）、磷脂酰乙醇胺（PE）缩醛磷脂和神经酰胺（Cer）的含量变化显著，这些脂质分子与炎症反应、抗氧化和血管内皮细胞的功能失调有关，为进一步研究他汀类药物的多效机制以及新药研发提供了思路。
二、 研究背景：
HMG-CoA还原酶是胆固醇合成的限速酶，他汀类药物能够限制此酶的活性从而减少肝脏中胆固醇的合成。由于WHHLMI兔的LDL受体基因异常，因此常用于冠状动脉粥样硬化和高胆固醇血症的研究。他汀类药物通过降低LDL胆固醇的含量，来抑制WHHLMI兔动脉粥样硬化的发展。尽管他汀类药物对WHHLMI兔的治疗作用和作用机制已经明确，但其对血浆或脂蛋白中脂质成分的影响尚未报道。本研究旨在分析他汀类药物对血浆或脂蛋白中脂质的影响，为进一步解释他汀类药物的多效作用和相关疾病的新药研发提供理论基础。
三、实验设计：
四、研究成果：
1、脂质含量随给药时间的改变
图1 血清中脂质含量随时间的变化
图一显示了匹伐他汀给药后血清脂质含随时间的变化，为了消除个体差异，每个时间点的脂质浓度都以第0周的数据进行归一化。空心点代表安慰剂组，实心点代表他汀药物治疗组。溶血磷脂酰胆碱（LPC）、溶血磷脂酰乙醇胺（LPE）、神经酰胺（Cer）、胆固醇酯（CE）和游离脂肪酸（FFA）在给药后浓度降低，相反，鞘磷脂（SM）和甘油二酯（DG）的浓度随匹伐他汀给药而增加。
图2 脂蛋白组分中的脂质含量随给药时间的变化
为了进一步研究这些组分的变化，作者分析了VLDL和LDL组分中的脂质变化，如图2所示，空心柱代表安慰剂组，实心柱代表他汀药物治疗组，Cer，CE和DG在VLDL组分中浓度降低，而SM在LDL组分中浓度升高。
2、他汀类药物治疗后脂质变化的比较
图3 服用匹伐他汀5周后血清、VLDL和LDL的脂质变化
图3展示了给药5周后，血清和脂蛋白组分中的脂质变化。发现了一些与胆固醇合成抑制无关的脂质变化，总的来说，在血清样本中，共有46种显著变化的脂质，其中23种含量显著升高，包括血清磷脂和含有n-6 FA侧链的DG；相反，LPC、CE、Cer等含量降低。VLDL组分中有20种脂质的含量显著降低，如CE，并无含量升高的脂质。LDL组分中，有24种含量显著变化的脂质，其中16种脂质含量显著升高，包括磷脂酰乙醇胺缩醛磷脂、含有n-6 FA侧链的分子等；而一些LPC分子的含量显著降低。
这些含量显著变化的脂质分子，已经被证明和炎症反应、抗氧化等效应相关。炎症细胞产生的脂蛋白相关磷酸酯酶A2（Lp-PLA2）是炎症反应的一种生物标志物，能够将氧化的PCs水解为LPCs和氧化型非酯化脂肪酸，在这里，检测到血清和LDL组分中的LPC含量降低，可推测他汀的抗炎作用可能与这些变化有关。缩醛磷脂具有抗氧化作用，因为其含有的乙烯基醚键容易被活性氧氧化，在这项研究中，LDL组分中的PE缩醛磷脂含量升高，提示匹伐他汀可能通过减轻氧化应激从而减少缩醛磷脂的氧化。
五、总结：
本文研究了匹伐他汀对WHHLMI兔的血清和脂蛋白组分中脂质成分的影响，通过脂质组学分析发现，给药后LPC、具有n-6 FA侧链的磷脂分子、磷脂酰乙醇胺缩醛磷脂和Cer分子的丰度变化显著，这些研究成果有助于我们更好地了解心血管疾病的残留风险，并为相关疾病的药物研发提供基础。但是，本文仅研究了血清和脂蛋白中的脂质，为了表明这些脂质变化与他汀药物多效性之间关联，进一步的实验应涉及动脉粥样硬化斑块、肝脏代谢、炎症以及抗氧化标记物的研究。此外，还应该进行大量的动物实验及全面的性别实验（本实验仅采用雌兔）以提高数据的可信度。
阅读人：梁玉婷
