当代免疫学小史-第三章

第3章 结核小史

结核病的复活

正冈子规、樋口一叶和石川啄木等文人年纪轻轻就被结核夺走了生命，如今结核病又开始威胁人类。仿佛已经被链霉素等抗生素控制了的结核病1997年开始又在日本重新出现了。对此情况颇为重视的厚生省（现在的厚生劳动省）在1999年7月，宣布出现了“结核紧急情况”。
厚生劳动省调查显示1997年日本新发结核病的患者约有四万二千七百人，比前一年多出二百人。新患结核病患者数的增长是38年来未有过的事。同年约有二千七百人因结核病死亡。
结核患者进一步增加，在顶峰时期的1999年达到了四万三千八百人，已经无法否定结核又死灰复燃了。2000年以后新患结核病的患者开始减少，但是也有三万人左右。人人都以为是过去式的结核病再次复活，每年产生很多患者这一事实的根本原因是现代人免疫力的降低。结核患者集中在身体抵抗力弱的老年人群。在人体健康的时候，即便感染结核菌，通过人体自身的防卫能力也能压制住结核菌。但是随着年龄的增长，免疫力逐渐降低，隐藏在肺中的结核菌就开始活跃了。对患有糖尿病，免疫力低下的人而言也会发生相同的事情。
免疫力低下与结核病的关联在欧美非常明显。在欧美，感染了HIV病毒，艾滋病发病的人群中有很多结核病患者。HIV所感染的是作为免疫指挥官的T细胞，因此艾滋病发病时免疫力会急剧下降。在欧美随着艾滋病的蔓延，结核病的患者也在增加。
年轻人发病的情况也不罕见。因为他们是在结核被医药控制住之后的时代出生的。因此正是因为他们遇到结核菌的机会少，所以对抗结核菌的免疫力也很低。最近，即便大学生这个年纪，结核菌素试验结果是阴性的对结核没有免疫力的人也很多。因为年轻人过度减肥导致体力下降也可能是结核病患者增加的一个原因。
因为患者和医生的失误的叠加产生的“人祸”也不能忽视，因为现代结核病经常是聚集性发病。比如存在医生自己不知道自己得了结核，在工作过程中感染护士和病人的情况。前几年甚至还有年轻的医生对于结核病患者到了眼前都不认得是什么病的情况。
“耐多药结核菌”的出现又进一步加剧了混乱。可以抑制结核菌的四大代表性药物有“酰肼”、“利福平”、“乙胺丁醇”和“吡嗪酰胺”，但是现在出现了这些药都不管用的耐多药结核菌，如今日本约有二千人患有耐多药结核病。
为什么会出现耐药结核菌。让我们假设受到抗生素攻击的结核菌大部分会死亡，但是其中的一部分细菌产生了基因突变，偶然间获得了对于某种药耐药的能力。这样这类结核菌就可以生存下来，对于人类而言，这类结核菌仿佛就是可以对抗抗生素攻击的超人细菌。
在这样因基因突变获得了某一种耐药能力的细菌中间，可能又出现了能耐另一种药的细菌。就这样，让医生棘手的“耐多药结核菌”就诞生了。
因此，现代结核病的治疗需要非常仔细，在弄清患者肺部病灶中结核菌的类型之后，同时使用三种或四种药，这样理论上就可以几乎杀死所有结核菌。
然而现实经常不是理论中那么容易，因为医生不怎么重视结核，既可能因为医生不知道需要多药联用的新方法，也可能因为患者在多药联用时自己不按照医嘱正确服药，从而导致无法杀灭病原菌，反而让结核菌获得了新的耐药性的情况。
耐多药结核菌据说是大约20多年前在美国发现的。重新审视这件事的话，如果当时的医生与患者没有轻易地将结核看作是历史性疾病，从而能认真对待的话想必耐多药结核菌也就不会出现了。人类的粗心大意导致了今天结核的肆虐。

结核也属于过敏

结核和感冒一样刚开始是感到乏力或低烧，随着症状的加重，在肺部会形成空洞并咯血，更严重时会导致死亡。然而结核菌只是在感染时起作用。发烧等大部分症状其实都是免疫功能导致的。人体的免疫活动在肺部制造了空洞。我这样说大家肯定会觉得难以置信，但这就是事实。
接下来要介绍的就是结核之谜，即免疫细胞是怎样工作的从而导致肺部出现空洞的。但结核跟导致过敏的IgE抗体完全没有关系，T细胞才是它的元凶。
故事从因咳嗽喷出的结核菌被谁不小心吸入之后，病原菌入侵肺部开始。
会抵挡入侵肺部的结核菌的是免疫侦察部队——巨噬细胞。正如上一章《免疫的使徒们》中所介绍的，它们会分解入侵体内的病原菌，然后将残片拿给作为免疫司令官的辅助T细胞看。之后辅助T细胞就会召集远处的巨噬细胞，集结成队的巨噬细胞就会一起攻击病原菌，它们会吞噬结核菌然后将它们分解掉。
辅助T细胞也会对巨噬细胞的攻击行为帮忙，向巨噬细胞释放出γ干扰素这种信号蛋白，让巨噬细胞在体内制造一氧化氮。接触到这种一氧化氮的结核菌就会死亡。
现在人们也发现杀手T细胞在攻击结核菌时的重要作用。杀手T细胞会攻击吞噬了结核菌的巨噬细胞从而杀死结核菌。它们会对逃出巨噬细胞的结核菌释放出叫做“粒溶素”的酶，以攻击结核菌。
免疫系统就是这样抵抗结核菌从而保护人体健康的，直到这里免疫的使徒们还仅仅起到防护作用，还没有对人体造成任何伤害。然而巨噬细胞与结核菌之战中会发生意外的情况，那就是巨噬细胞和T细胞完全打不过结核菌，结果是结核菌获得胜利的情况。
在巨噬细胞体内增殖的结合菌群，将栖身的巨噬细胞杀死后，会离开该细胞去侵袭其他巨噬细胞。被辅助T细胞召集而来的巨噬细胞也为数众多，两面大军对垒之处就出现了意外的情况，巨噬细胞相互融合形成了巨大的细胞，这就是被称为肉芽肿的病灶。
这个局面就难以收拾了。被杀死的巨噬细胞中释放出的蛋白质分解酶和辅助T细胞释放出的信号蛋白会让肉芽肿从中心开始腐烂。肺细胞也会受到连累。随着肉芽肿的腐烂，周围的肺细胞也开始被破坏，于是就形成了结核特有的空洞。它实际上就是巨噬细胞和T细胞的免疫反应造成的。
诸位读者对这一极复杂的空洞的形成过程有什么感想呢？如果你直觉上觉得这一说明还有不清楚的地方的话，那就对了。其实虽然现代医学很发达，但是对于结核病的发病机理仍然没有完全弄清。结核其实还算是一种比较神秘的疾病。

死掉的细菌也可以制造空洞

结核是由免疫导致的另一个简单的证据就是已经死亡的结核菌（对人体无害）也会制造空洞。
结核菌是科赫在1882年发现的。数十年后在日本，有一位叫山村雄一的科学家作出了一个意外的发现。他的研究对象就是结核，这在当时几乎跟现在的癌症一样可怕。
他一直尝试在兔子的肺中制造出结核特有的空洞，他注意到除了活的结核菌外，将死亡的结核菌注射到兔子体内也会产生空洞。这是为什么？因为这只被注射死亡的结核菌的兔子曾经得过结核，具有针对结核菌的免疫力，并且被注射的死亡结核菌的量也足够大。让我们再回忆“免疫”这个词的词源，他就是指比如得过一次天花这种疾病（疫）的话，就不会再得（被免除）。这是因为辅助T细胞记住了曾经入侵过的病原体。如果这些病原体再次入侵人体的话辅助T细胞就会立刻指示B细胞大量制造抗体，或者呼唤巨噬细胞来对付病原体。那只兔子身上发生的情况也是一样，T细胞发现（死的）结核菌之后，还是立刻呼唤了大量的巨噬细胞来攻击结核菌，巨噬细胞融合之后又形成了肉芽肿。

伤寒和肝炎也有免疫的影子

除结核外，有不少让人痛苦的症状是源于过敏的疾病也不少。比如糟糕的情况下，伤寒会导致肠穿孔，这就是T细胞和巨噬细胞导致的。另外就是病毒性肝炎，如果肝炎病毒偷偷躲在人体内的话杀手T细胞是发现不了它的，一旦它在细胞中开始增殖，让病毒抗原出现在细胞表面之后，T细胞就会察觉到，然后为了杀死病毒，T细胞不惜杀死肝细胞，这就导致了病毒性肝炎的症状。但是肝脏是人体内最具再生能力的器官，肝细胞死亡后很快就会有新的肝细胞诞生，比如肝脏移植将一个人的肝分一半给另一个人，这两半块肝都会长到原先一整块肝的大小。因此感染肝炎之后，虽然肝细胞会被杀手T细胞杀死，但是因为会有新的细胞出现，所以短期内肝炎症状不会恶化。然而，这一被杀死之后又新生肝细胞的过程不断反复的话，基因在此过程中可能会变异，导致细胞发生癌变。丙肝就是几种肝炎中容易癌变的肝炎。另外，肝炎需要注意的是会存在急性肝衰竭的情况，其原因在于杀手T细胞，感染甲肝的时候容易发生这种情况。

结核菌素试验也是过敏

小孩子会接受结核菌素试验，这是使用已经死亡的结核菌细胞壁的蛋白质进行皮试。如果皮试结果是红肿的话就是“阳性”，这说明体内已经具备了对结核菌的免疫力，如果不发红的话就是“阴性”，这就需要注射将结核菌减毒化的BCG疫苗。
敏感的读者应该现在就明白结核菌素试验中皮肤变红正是过敏反应的一种，是体内调动了T细胞和巨噬细胞来攻击结核菌。
但结核菌素试验中出现发红症状需要一至二天，这和因为IgE导致的花粉症会立刻出现症状是不太一样的过敏反应，所以早期的免疫学会将过敏分为即发反应和迟发反应。