本周最新文献速递20220320

本周最新文献速递20220320

一、精细解读文献一

文献题目： Genetic associations at regulatory phenotypes improve fine-mapping of causal variants for 12 immune-mediated diseases

不想看英文题目： 调控元件相关表型的遗传关联有助于 12 种免疫介导疾病因果变异位点的精细定位

杂志和影响因子： Nat Genet (IF: 38.33; Q1)

研究意义： 因果变异位点的鉴定有助于理解疾病的生物学过程。作者使用来自 BLUEPRINT、GTEx 和 eQTLGen 项目的调控数量性状基因座 (QTL) 精细定位 12 种免疫介导疾病的因果变异位点。

结论：

生成调控数量性状基因座 (QTL)的样本主要来自 BLUEPRINT 数据库，包括： 197 个个体、三种免疫细胞类型（ CD14⁺单核细胞、CD16⁺中性粒细胞和 CD4 ⁺ T 细胞）的转录组、组蛋白和 DNA 甲基化数据；

生成的调控 QTL 数量如下所示：

psiQTL指的是 percent-spliced-in QTL

为了确定与疾病共享基因座的调控 QTL，作者将上述鉴定的 QTL 与 13 种免疫介导疾病 (IMD) 进行共定位，13 种 IMD 包括：乳糜泻 (CEL)、克罗恩病 (CD)、炎症性肠病 (IBD)、多发性硬化症 (MS)、类风湿性关节炎 (RA)、1 型糖尿病 (T1D)、溃疡性结肠炎 (UC)、强直性脊柱炎 (AS)、幼年特发性关节炎 (JIA)、嗜睡症 (NAR)、原发性胆汁性肝硬化 ( PBC ) 、银屑病( PSO )和系统性红斑狼疮( SLE )；

在共定位分析中，总共发现 340 个基因座在至少一种细胞类型中存在共定位（ PP _coloc≥ 0.98）；

340 个共定位基因座中，有 167 个在三种细胞类型的调控 QTL 中均有共定位信号；

随后作者针对共定位信号构建了精细映射可信集 (CS)以进一步对因果变异位点进行精细定位，为了与 GWAS 变异位点具有可比性，作者只纳入了 340 个基因座中的 124 个基因座进行精细定位；

在 124 个基因座的 CS 中：1）QTL 和 IMD 之间共享 1,682 个变异位点，分别对应于所有 QTL 的大约 2/3 和所有 IMD 的 1/3; 2) 1,059 个变异位点仅存在于 QTL CS 中（QTL 特有的）；3) 3,220 个变异位点仅存在于 IMD 中（ IMD 特有的)；
共享的 1,682 个变异位点后验概率得分更高，其次是调控 QTL 特有的，最后是 IMD 特有的；

功能预测得分也表明调控 QTL CS 中的变异位点比 IMD CS 变异位点在功能上更加富集，这一现象在小于 20 个变异位点的 CS 集中更加明显，说明调控 QTL 富集了更多具有功能的变异位点，使用调控 QTL 有助于 GWAS 找到因果变异位点；

以 ITGA4 基因座为例，该基因座同时与 IBD GWAS、eQTL、hQTL(H3K27ac) 和 hQTL(H3K4me1) 共定位。在该基因座的 CS 集中，IBD GWAS、eQTL、hQTL(H3K27ac) 和 hQTL(H3K4me1) 分别包含了 11 、2、5 和 3 个变异位点。功能性评分和精细定位分析显示 rs1375493 在该基因座具有 IBD GWAS、eQTL、hQTL(H3K27ac) 和 hQTL(H3K4me1)信号，且功能性得分最高；

对 rs1375493 进行大规模平行报告基因分析 (MPRA)。与精细定位的结果一致，MPRA 发现 rs1375493 具有增强子活性和等位基因特异性表达 (ASE)能力，表明 rs1375493 是该基因座潜在的因果变异位点；

调控 QTL 有助于 GWAS 因果变异位点精细定位的另一个例子是 MS 和 T1D 疾病上的 BACH2 基因座，该基因座同时与 eQTL、psiQTL、hQTL（H3K27ac）和 mQTL 共定位，随后的精细定位证明 rs72928038 为该基因座上的因果变异位点；

亮点： 分析思路值得借鉴，非常欣赏这篇文章对 share 和 specific 进行分层分析的方式；

局限： 这篇文章是建立在一个 CS 集中只有一个因果变异位点的分析框架之下。显然，一个 CS 集不会只有一个因果变异位点，这是目前方法所限制的。对这方面感兴趣的可以移动到本文推荐的另一篇文章 Multiple causal variants underlie genetic associations in humans，在第三 part 。

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41588-022-01025-y

公开的资料：

All QTL summary statistics：

https://ega-archive.org/datasets/EGAD00001005199
https://ega-archive.org/datasets/EGAD00001005200

code:

https://github.com/teamsoranzo/QTL_IMD_Finemap

二、精细解读文献二

文献题目： Identifying causal genes for depression via integration of the proteome and transcriptome from brain and blood

不想看英文题目： 通过整合大脑和血液中的蛋白质组和转录组识别抑郁症致病基因

杂志和影响因子： Mol Psychiatry (IF: 15.99; Q1)

研究意义： 全基因组关联研究 (GWAS) 鉴定了多个抑郁症的风险基因。然而，对于理解抑郁症的分子机制和药物靶点在很大程度上是未知的。为了解决这个问题，作者通过孟德尔随机化 (MR)、贝叶斯共定位等对大脑和血液蛋白和表达数量性状基因座 (QTL) 数据进行整合，探究抑郁症潜在的因果基因。分析框架流程如下：

结论：

整合大脑 pQTLs 和抑郁症 GWAS 数据进行 MR 分析，鉴定了 8 个潜在的因果基因；
整合大脑 eQTLs 和抑郁症 GWAS 数据进行 MR 分析重复验证，总共重复出 8 个基因中的 3 个：RAB27B, GMPPB 和 TMEM106B；
整合血液 pQTLs 和抑郁症 GWAS 数据进行 MR 分析，鉴定了 5 个潜在的因果基因；
整合血液 eQTLs 和抑郁症 GWAS 数据进行 MR 分析重复验证，总共重复出 5 个基因中的 2 个：NEGR1 和 TMEM106B；

综上，只有 TMEM106B 基因是在四种分析中均显著的：

对上述四种分析鉴定的基因/蛋白质进行蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI)分析，发现基于大脑的基因 PSMB4 和 P2RX7 以及基于脑/血液的基因 TMEM106B 可通过基于血液的基因 SNCA 桥接
另外，MR 鉴定的三个重要风险基因（TMEM106B、PSMB4 和 NEGR1）和 6 个抗抑郁药靶标亦可形成 PPI 网络；

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41380-022-01507-9

公开的资料：

pQTL:

https://doi.org/10.7303/syn23627957
https://doi.org/10.7303/syn24172458

eQTL:
https://cnsgenomics.com/software/smr/#eQTLsummarydata
https://gtexportal.org/home/datasets
https://www.eqtlgen.org/cis-eqtls.html

三、其他文献推荐

下面的文献也挺精彩的，但由于下不到原文，或博主时间有限，没法精细解读，故列出来供各位参阅；
当然，你们有精彩的文献想让我解读的（前提是一周内刚出炉的文献），可给我发pdf（然而可能种种原因，我不一定有时间解读，不要对我抱太高期待）；

文献题目： A single-cell atlas of human and mouse white adipose tissue

不想看英文题目： 人和小鼠白色脂肪组织的单细胞图谱

杂志和影响因子： Nature (IF: 42.778; Q1)

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04518-2

文献题目： Reproducible brain-wide association studies require thousands of individuals

不想看英文题目： 产生可重复的全脑关联研究需要数千个样本

杂志和影响因子： Nature (IF: 42.778; Q1)

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04492-9

文献题目： Multiple causal variants underlie genetic associations in humans

不想看英文题目： 多个因果变异位点是人类遗传关联的基础

杂志和影响因子： Science (IF: 41.845; Q1)

文章链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj5117

文献题目： An integrated framework for local genetic correlation analysis

不想看英文题目： 局部遗传相关性分析的综合框架

杂志和影响因子： Nat Genet (IF: 38.33; Q1)

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41588-022-01017-y

文献题目： Structural analysis of 3’UTRs in insect flaviviruses reveals novel determinants of sfRNA biogenesis and provides new insights into flavivirus evolution

不想看英文题目： 昆虫黄病毒 3'UTR 的结构分析揭示了 sfRNA 发生的决定因素，并为黄病毒进化提供了新的见解

杂志和影响因子： Nat Commun (IF: 14.92; Q1)

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-28977-3

文献题目： Trajectory of immune evasion and cancer progression in hepatocellular carcinoma

不想看英文题目： 肝细胞癌免疫逃逸和癌症进展轨迹

杂志和影响因子： Nat Commun (IF: 14.92; Q1)

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-29122-w

文献题目： Genome-wide maps of nucleolus interactions reveal distinct layers of repressive chromatin domains

不想看英文题目： 核仁相互作用的全基因组图谱揭示了不同层面的抑制染色质结构域

杂志和影响因子： Nat Commun (IF: 14.92; Q1)