本周最新文献速递20210606

本周最新文献速递20210606

一

文献题目： A map of transcriptional heterogeneity and regulatory variation in human microglia

不想看英文题目： 人类小胶质细胞的转录异质性和调控变异图谱

杂志和影响因子： Nat Genet (IF: 27.603; Q1)

研究意义： 小胶质细胞在发育、体内平衡和免疫防御中起着重要作用。目前对小胶质细胞的研究主要来自小样本队列或样本受限的队列，缺乏对小胶质细胞进行人口规模的研究。作者从年龄、性别、病理、皮质解剖和常见的生殖系遗传变异等角度阐明小胶质细胞转录特征。

结论：

1）总共纳入了141 例样本，质量控制后，保留了129 例患者的 112 个 RNA-seq 样本和 9,538 个单细胞（ Smart-seq2），其中 8,662 个细胞与 GTEx 的小胶质细胞群形成一个簇；

2）所有的小胶质细胞均可细分为 4 个细胞亚群 A、B、C、D。细胞亚群 A 在 control 人群和脑积水患者中最常见，细胞亚群 B 在肿瘤患者中富集、细胞亚群 C 和 D 在自发性出血和外伤性脑损伤中比较常见。四个细胞亚群中，C 和 D 之前未被报道过；

3）作者接下来探索了影响小胶质细胞表达的生物学因素，发现在小胶质细胞中，260 个差异表达基因与年龄相关，上调的基因（CLEC7A、CIITA_和_TLR2）参与炎症过程，下调的基因参与细胞特性（P2RY12、CX3CR1）、运动和增殖（CSF1R）过程； 97 个差异表达基因与性别相关，涉及补体途径和突触修剪（C1QA、C1QC_和_C3）；此外，解剖区域相关的差异表达基因主要为趋化因子（CCL4、CCL3、CCL4L2、CCL3L3）；

4）随后，作者构建了小胶质细胞的 eQTL 图谱，并与单核细胞和多能干细胞衍生的巨噬细胞 (IPSDMac) 进行比较。 总共有855 个小胶质细胞 eQTL，其中 108 个是小胶质细胞特有的、449 个在三个细胞类型中共有、192 个与 IPSDMac 共有、106 个与单核细胞共有；

5）对小胶质细胞 eQTL 和 全基因组关联分析 (GWAS) 发现的风险位点进行共定位，发现共定位位点主要与神经表型相关，包括智力、青少年/青年发病的精神障碍和神经退行性疾病。比较有意思的是，厌倦感、智力、自身免疫性疾病相关的基因_DAG1_ ，其共定位 eQTL 位点只在小胶质细胞和 IPSDMac 中被检测到；

6）鉴于小胶质细胞参与神经退行性疾病，作者接下来以阿尔茨海默病（AD）为模型对小胶质细胞 eQTL 与 GWAS 基因座共定位结果进行详细分析。发现 AD 相关基因 BIN1 上的信号具有高度细胞类型特异性，只存在原代小胶质细胞和 IPSDMac 中。ATAC-seq 的结果显示 AD 关联位点 rs6733839C>T，与染色质可及性变化显著相关，其可通过促进 MEF2C 的结合上调 BIN1 的表达，并增加 AD 风险；

亮点：

1）阐明了不同年龄、性别和临床病理在小胶质细胞之间的差异；

2）发现不同疾病相关的小胶质细胞亚群；

3）构建了小胶质细胞 eQTL 图谱，发现多数与神经性疾病风险位点共定位，且部分 eQTL 为小胶质细胞特有的；

文章链接：

• PMID: 34083789
• DOI: 10.1038/s41588-021-00875-2

公开的资料：

Raw data (fastq files and CRAM files) of Smart-seq2 and bulk RNA-seq、 Summary statistics of eQTLs：
https://ega-archive.org/datasets/EGAD00001005736

PBMC 68,000 single-cell data：
https://github.com/10XGenomics/single-cell-3prime-paper/tree/master/pbmc68k_analysis

The BLUEPRINT monocyte RNA-seq data：
https://ega-archive.org/datasets/EGAD00001002674

二

文献题目： The trans-ancestral genomic architecture of glycemic traits

不想看英文题目： 血糖特征的跨祖先遗传结构

杂志和影响因子： Nat Genet (IF: 27.603; Q1)

研究意义： 血糖特征可用于 2 型糖尿病（T2D）诊断和心脏代谢健康监控。迄今为止，大多数血糖特征的遗传研究都集中在欧洲样本上。作者汇总了多达 281,416 名无糖尿病患者（30% 非欧洲血统）的血糖特征全基因组关联数据，包括空腹血糖 (FG)、口服葡萄糖后 2 小时血糖 (2hGlu)、糖化血红蛋白 (HbA1c)和空腹胰岛素 (FI)。

结论：

1）鉴定了 124 个 FG、15 个 2hGlu、48 个 FI 和 139 个 HbA1c 显著基因座；

2）跨祖先和单祖先荟萃分析鉴定了 242 个血糖特征相关的基因座，99 个为新的基因座，99个新基因座中，27 个之前被报道与 T2D 相关，说明血糖特征相关基因座在 T2D 病理生理学中发挥着重要作用；

3）对跨祖先荟萃分析鉴定的变异位点进行表征，发现超80%的变异位点没有祖先异质性，大多数异质性由少数变异位点驱动；

4）比起单祖先荟萃分析结果，跨祖先荟萃分析鉴定的变异位点能解释更多的方差；

5）以欧洲血统为参考人群构建多基因评分 (PGS)，发现比起非欧洲血统个体，欧洲血统个体具有更好的预测能力（可见参考人群的重要性哦！）；

6）对单祖先来源和跨祖先荟萃分析结果进行精细定位，比较二者间在99%可信集（CSs）的差异，发现鉴定的基因座 53% 归于样本量提升，但祖先来源的差异使得 CSs 变异位点数减少了 37.5%（ 由24 下降到 15 ）；

7）对血糖特征相关信号进行功能注释，发现 FG、FI 和 HbA1c 的信号显着富集在进化保守区域（P < 8.4 × 10 -4）。FG 和 2hGlu 信号富集在胰岛组织，说明胰岛对 FG 和 2hGlu 表型具有重要作用；

8）99 个血糖特征新基因座中，有 34 个基因座在血液、胰岛、皮下/内脏脂肪、骨骼肌或肝脏中共定位，大多数共定位基因座被文献报道影响血糖相关的通路；

9）对血糖特征进行组织富集分析，发现不同血糖特征信号在组织表达中存在显著差异，FG 信号在胰腺组织富集；FI 信号在结缔组织和细胞（包括脂肪组织）、内分泌腺、血细胞和肌肉中富集；HbA1c 信号在胰腺、血液和免疫系统中显着富集；

亮点：

首次大规模跨祖先、跨表型进行血糖特征的荟萃分析，并系统比较了跨祖先和样本量提升对新基因座鉴定的贡献；

局限：

这篇文章还有很多工作可以补充，比如血糖特征相关信号对心血管疾病的影响，而不仅仅是讨论 T2D ；

文章链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34059833/

doi: 10.1038/s41588-021-00852-9

公开的资料：

Ancestry-specific and overall meta-analysis summary level results：
https://www.magicinvestigators.org/

GWAS catalog (https://www.ebi.ac.uk/gwas/) :
GCST90002225, GCST90002226, GCST90002227, GCST90002228, GCST90002229, GCST90002230, GCST90002231, GCST90002232, GCST90002233, GCST90002234, GCST90002235, GCST90002236, GCST90002237, GCST90002238, GCST90002239, GCST90002240, GCST90002241, GCST90002242, GCST90002243, GCST90002244, GCST90002245, GCST90002246, GCST90002247, GCST90002248

三 (工具介绍)

文献题目： snpXplorer: a web application to explore human SNP-associations and annotate SNP-sets

不想看英文题目： snpXplorer: 一个用于探索 SNP 相关表型和 SNP 集注释的 Web 应用程序

杂志和影响因子： Nucleic Acids Res (IF: 11.501; Q1)

一句话介绍： snpXplorer 整合了多个注释来源、可对关联统计结果和 SNP 集进行功能注释，注释结果包括： SNP 相关表型、结构变异、重组率、eQTL、连锁不平衡模式、基因在每个组织的表达等（这个注释结果还是不够齐全呐~）。

文章链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34048563/

doi: 10.1093/nar/gkab410

网站：

https://snpxplorer.net

源代码、教程等：

https://github.com/TesiNicco/snpXplorer

本人（橙子牛奶糖，即陈文燕）必须在此说明，如果有任何重大的错误，无论是文字上或意义上的，完全都是我的责任。然而虽然我非常欢迎批评，但是我想那只会浪费你宝贵的时间。── 摘自《正见》

另外，如果想致谢我，请使用参考模版：We thank the blogger (orange_milk_sugar, Wenyan Chen) for XXX