Nature：肿瘤转移后的基因组特征
Genomes captured during tumour spread
作者：Jillian F. Wise & Michael S. Lawrence
更好地理解导致癌症扩散的基因变化至关重要。对转移性癌症全基因组序列的全面研究将有助于研究人员实现这一目标。
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癌症相关死亡的主要原因是癌细胞从其原发部位扩散到身体其他部位[1]。这种扩散过程被称为转移，通常涉及细胞应激源和环境冲击，它们会导致癌细胞发生剧烈变化。其中一个变化是对当前疗法的强烈抵制，这意味着迫切需要新的方法来对抗转移性疾病。Priestley等人在《自然》杂志上发表文章，利用全基因组测序(WGS)阐明了22种实体肿瘤转移后的基因组变化[2]。尽管先前的研究已经发现了这种变化的一些迹象[3,4]，但这可能是第一次利用WGS的力量进行如此大规模的泛癌转移研究。
Priestley等人描述了2520例癌症患者转移性肿瘤的基因组特征(如图1所示)。在每种情况下，他们还分析了同一个人的非癌细胞样本。利用WGS，作者提出了在每个转移中发现的丰富的遗传突变目录。该目录补充了转移测序研究和原发性肿瘤的基因组学数据库，并提供了一些有趣的见解。例如，作者揭示了MLK4基因的频繁突变；这与以前的一项研究相一致，该研究将更多的MLK4拷贝与转移相关联[5]。
大多数作者的发现证实了以前关于转移性癌症的研究[3,4]。例如，其他研究没有发现复发的致癌突变，这些突变是转移性肿瘤特有的(即在原发性肿瘤中不存在)，因此可能触发了转移。这导致人们猜测，至少在实体肿瘤中，转移特异性突变不是癌症扩散的主要原因[1]。Priestley等人也没有发现了这种突变的更多证据。
研究人员不仅分析了单核苷酸(点)突变，还分析了大的结构变异，包括DNA序列的缺失和DNA从一个染色体区域转移到另一个染色体区域。使用覆盖基因组一小部分的测序技术很难检测到结构变异——例如，只对蛋白质编码区或甚至更小的靶序列进行测序。这些技术在临床研究中比WGS使用得更频繁，因为它们价格低廉。因此，对大型结构变体的记录是Priestley及其同事WGS研究的一个有价值的特征。
特别地，该报告揭示了普遍的全基因组加倍(WGD)现象，即复制整个染色体库存。Priestley等人在某些类型的转移性癌症中发现了高达80%的WGD病例，而这种现象仅在大约30%的原发性肿瘤中有报道[6]由于染色体不稳定，WGD可以赋予化疗多药耐药性。此外，它还可以为癌细胞提供缓冲液，防止基因组不稳定对适应性造成的有害影响，例如染色体片段的破坏性突变和丢失[7]。
尽管Priestley和他的同事提出了一项里程碑式的研究，但未来的努力可能会受益于研究人员对每个人的原发肿瘤进行排序。这样做可以让Priestley等人对每种癌症的基因组如何沿着转移的路径进化进行详细的重建。为了弥补这一局限，作者们利用了WGS对原发性肿瘤的一项大型研究(国际癌症基因组联盟对整个基因组的泛癌分析[8])。研究人员在两项研究之间比较了点突变和小的插入和缺失。这些分析在很大程度上证实了先前关于原发性肿瘤和转移性肿瘤之间高基因组一致性的报道[9]。然而，这一比较也揭示了原发性肿瘤中十种最常见的致癌基因在转移性肿瘤中的突变甚至更频繁。此外，较大的DNA变异，如结构变异和WGD，在大多数癌症类型的转移中明显更常见。这些发现表明转移进展的一个标志是持续的，并且加速了基因组的不稳定性。
作者承认，关于这项研究的另一个警告是使用细针活检作为主要的样本收集方法。这些活组织检查仅从无定向位点的一小部分区域收集细胞。作者报告说，在给定样品中检测到的突变平均超过93%存在于该样品的每个细胞中。这与之前的研究形成了鲜明的对比，之前的研究报道了更高水平的变异[10]。Priestley等人观察到的极端同质性原则上可以反映这样一个事实，即只有少数发现的癌细胞在每个转移灶上定居，但可能反而反映了细针活检方法获得的有限区域取样。
未来转移的临床研究可能会考虑液体活检作为一种非天然的收集方法。液体活组织检查包括采集人体血液样本，并应用专门的实验室技术来分离循环的癌症衍生成分，如肿瘤细胞的循环肿瘤DNA和释放的亚细胞泡。这种方法比细针或外科活检侵入性小。它还提供了其他优点，包括能够同时从体内所有转移性癌症部位(而不是仅仅一个部位)选择细胞，以及在治疗过程中多次重复取样，从而提供关于癌症及其对治疗反应的动态时间信息。液体活组织检查也使研究人员能够同时记录DNA、RNA和蛋白质水平的转移进化[11,12]。
最终，任何研究的真正价值都来自治疗的改进。为了最大限度地发挥临床影响的潜力，Priestley及其同事的数据集是开放的。作者已经积累了80多项合作请求，来研究从样本中可能存在的病毒遗传物质到序列与患者药物反应之间的关系(go . nature . com/2 mmm N2)等。该数据集还被用于研究是否有任何与驱动转移相关的突变变异存在于调节性DNA区域，并能够推断出在没有已知原发肿瘤部位的情况下诊断的转移性癌症的解剖学起源。事实上，它已经推动了对这些问题的探索。公开可用的储存库也用于药物再发现方案[13]，在该方案中，已经用尽常规治疗的转移患者与基于WGS检测结果的有希望的非标签治疗(如与病人相匹配但未被特别批准用于治疗该类型癌症的抗癌药物)。
获得转移性活检对患者并非没有风险，如出血和感染。这也是为什么样本收集至今如此有限的部分原因。那些为这项研究捐献样本的人给了研究人员一份有价值的礼物。希望该数据库反过来能够提供急需的新见解和治疗策略。
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参考文献
1. Lambert, A. W., Pattabiraman, D. R. & Weinberg, R. A. Cell 168, 670–691 (2017).
2. Priestley, P. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-019-1689-y (2019).
3. Robinson, D. R. et al. Nature 548, 297–303 (2017).
4. Zehir, A. et al. Nature Med. 23, 703–713 (2017).
5. Marusiak, A. A. et al. Oncogene 38, 2860–2875 (2019).
6. Bielski, C. M. et al. Nature Genet. 50, 1189–1195 (2018).
7. Dewhurst, S. M. et al. Cancer Discov. 4, 175–185 (2014).
8. Campbell, P. J., Getz, G., Stuart, J. M., Korbel, J. O. & Stein, L. D. Preprint at https://doi.org/10.1101/162784 (2019).
9. Reiter, J. G. et al. Science 361, 1033–1037 (2018).
10. Granahan, N. & Swanton, C. Cell 168, 613–628 (2017).
11. Yu, M. et al. Science 345, 216–220 (2014).
12. Medford, A. J. et al. NPJ Precis. Oncol. 3, 18 (2019).
13. van der Velden, D. L. et al. Nature 574, 127–131 (2019).
