Julie D. Saba：儿童肿瘤学是一个令人惊奇的领域

 

编者按

作为一名儿童肿瘤学家，工作中充满了挑战与机遇。近几十年来，世界各地的儿童肿瘤的发病率呈持续上升的趋势。许多人认为这不仅是由于诊断水平的提高，而且是因为儿童肿瘤的潜在风险也确实在增加。据英国儿童肿瘤研究统计结果显示，全世界每年有超过17.5万名儿童患上癌症，每年的死亡人数约为9.6万人[1]。新药的使用、给药系统的改进和临床试验计划驱动的治疗使得肿瘤治疗更为标准化，儿童肿瘤的预后已有所改善，但儿童肿瘤学仍然是一个充满研究机遇与挑战的领域。

Julie D. Saba教授是奥克兰贝尼奥夫儿童医院儿童癌症研究中心John and Edna Beck主席、加州大学旧金山分校（UCSF）儿童血液学/肿瘤学兼职教授。她领导完成了一系列儿童肿瘤研究，包括儿童恶性肿瘤的基因机制研究、结肠致癌因素和其他儿童缺陷的遗传因素，以及制定针对这些儿科疾病的新的治疗策略。在本次采访中，Saba教授将与我们分享一些与她的儿科肿瘤研究有关的趣事、发现和故事。

访谈

TCR：您在儿童医院奥克兰研究所（CHORI）领导的儿科癌症研究小组最近发现了一种S1P调控基因，它驱动高度恶性儿童肿瘤的生长和致瘤性。目前您如何理解这个基因？

Saba教授：鞘脂类是保守的脂质家族成员之一，在所有细胞的质膜中均有表达。它们可以被分解为具有生物活性的代谢物，其中一种代谢物被称为鞘氨醇-1-磷酸（S1P）。S1P与G蛋白偶联受体家族结合，可以传输调节细胞生长和迁移的信号。前期我们发现S1P的代谢物可以控制细胞转化，而细胞转化是免疫缺陷小鼠中细胞获得恶性表型、快速生长和形成肿瘤的重要环节。我们想了解更多关于S1P如何驱动细胞增殖的知识，因而进行了一项简单的研究，以寻找当细胞S1P水平被长期改变时，对基因表达上调或下调的基因。通过这项研究发现：S1P可以调控一种在婴儿白血病中发现的癌基因。随后，我们对多种儿童肿瘤样本进行分析发现，该基因在一种死亡率极高的儿童肿瘤——神经母细胞瘤中高度表达。我们当前研究重点是了解这种癌基因是如何驱动神经母细胞瘤癌变的。由于这项工作尚未完成，在此我们无法详细说明。然而，至少有一种涉及癌基因预防细胞衰老或生长能力的机制。

TCR：目前是否有一些旨在开发针对S1P和其他生物活性鞘脂治疗儿童恶性肿瘤的新治疗策略的研究？

Saba教授：S1P是由一种叫做鞘氨酸激酶的酶产生的，它有两种异构体。目前有五种已知的介导S1P信号的S1P受体。鞘氨醇激酶和S1P受体都是治疗S1P信号调节的理想靶点，人们在药物领域研发特异性抑制剂比如用于治疗的鞘氨醇激酶和S1P受体拮抗剂上做了很大的努力。由于S1P信号可以调节淋巴细胞运输，这些药物已经有效地用于治疗多发性硬化症和其他自身免疫性疾病。然而，这些药物在癌症治疗中的作用还未得到充分的认识，但随着时间的推移我们对它的理解将更为清晰。

TCR：据说基因突变是癌症中“点燃火焰的火柴”，而炎症是“助燃火焰的燃料”。它在结肠细胞癌变的过程中是如何体现的呢？

Saba教授：德国科学家Virchow首先认识到了癌症和炎症之间的关系。多年以来，人们一直认为基因突变“点燃了火焰”，即启动了细胞转化过程，导致细胞恶变，而炎症“助燃了火焰”，也就是让肿瘤生长更加快速。然而，最近的发现表明，从STAT3、NF-κB和S1P发出的信号可以直接促进细胞转化，跳过细胞启动的过程。究竟哪个因素启动癌症、哪个因素促进肿瘤生长仍然充满争议，因为炎症途径似乎能够自发地“点燃火柴”。

TCR：您的发现表明饮食中的鞘脂可能促进或抑制结肠癌的发生，取决于它们是否能被代谢成S1P。能否解释一下这背后的机制？

Saba教授：饮食中的鞘脂有多种形式，在结构上也是多种多样的。从动物食品中提取出来的鞘脂看起来和我们体内的一样，是基于鞘氨醇骨架的。鞘氨醇可被结肠上皮细胞吸收，转化为S1P，从而引发炎症和癌变，这显然对人体是不利的。正常情况下，肠粘膜中的酶会迅速降解所有产生的S1P。然而，事情并非总是如此。来源于大豆鞘脂和其他天然来源的鞘脂在结构上是不同的，大豆鞘脂可以抑制促进肿瘤发生的癌症相关信号通路。因此，我们认为大豆鞘脂具有化学预防肿瘤的作用。

TCR：您能向我们介绍一下您最近参与的一项NIH研究吗？

Saba教授：我们刚刚获得NIH R01基金以更深入地研究S1P信号和代谢与结肠炎之间的联系。炎症与癌变之间的联系紧密，最明显的体现莫过于炎症性肠病（包括溃疡性结肠炎、克罗恩病和特发性结肠炎）患者结肠癌的发病率明显升高。我们正试图研究S1P信号和代谢是如何促成这一过程的。这笔基金是标准R01，但在行政上基金资助年份减少了一年，并且削减了一个模块。基金将在四年内向我的实验室提供22.5万美元的直接资金，用于完成这项科学研究。资金应该从今年夏天开始启动。

TCR：您认为做研究最困难的问题是什么？

Saba教授：脑海中要时刻想着研究。你在不断地探索一些事情的真相，如果这个问题值得研究的话，这一定不会是一个简单的事情。取得一个小小的进步或揭示一个新的观点，可能需要花费一整年的努力，因此要有信心和意愿。一个人需要培养自己的耐心，能够接受失败，因为所有巨大的财富都是从阴性数据中找到的。这很难做到，但这是想要找到问题答案的唯一途径。

TCR：为什么您对儿童肿瘤学特别感兴趣？

Saba教授：儿童肿瘤学是目前最富激情和要求最高的领域之一。还有什么比患癌症的孩子更令人心痛的呢？还有什么医学专业比儿童肿瘤学需要更高的警惕性和医学敏锐性呢？在这里，一个两岁的患者看起来和正常孩子并没有区别，但实际上他正处于灾难的边缘，可能伴有中性粒细胞减少、血小板减少、贫血和发热。然后开始给他们进行化疗，而他们需要冒着肿瘤溶解综合征的风险。此外，你还需要有良好的沟通能力以降低患儿父母的焦虑情绪。然而，患儿通常并不关心自己的病情，他们感觉好点就想玩。这真是一个令人惊奇的领域。

TCR：您能分享您遇过最难忘的临床病例吗？

Saba教授：人们总是记得最好的和最坏的情况。我记得有一天晚上我接到电话要去照顾一个患有脑瘤的晚期患者，我进入病房对他进行了检查。他呼吸平稳，但似乎出了什么问题。我环顾四周，没有发现什么不寻常的地方，直到我的眼睛看到房间的角落，男孩的母亲正蜷缩在椅子下面。我拉着她的手把她哄出来。当她站起来时，我发现她身材高大，衣着整齐，但精神非常紧张。我把她带到她儿子的床边，给了她一块毛巾，鼓励她坐在儿子旁边帮助他。这是一个母亲可能经历的最糟糕、最原始、最可怕的事情，我永远不会忘记。但另一方面，我记得我的白血病患儿骑着他们的静脉注射杆穿过走廊，就像鲁莽的司机一样，在纸面具后大笑，他们的光头闪闪发光。

TCR：在您看来，成功的儿童肿瘤学家需要拥有哪些关键的技能或品质？

Saba教授：乐观、精准、对不断发展的治疗方案的持续改进能力、警惕、感知患儿父母心理状态的能力、在高度紧张的场所中与人轻松相处的从容、充满希望、解释简洁、愿意倾听。

专家介绍

Julie D. Saba，医学博士，学术博士，现任儿童癌症研究中心John and Edna Beck主席，加州大学旧金山分校贝尼奥夫儿童医院Swim Across美国癌症研究所主任，加州大学旧金山分校儿童血液学/肿瘤学的兼职教授。她是一名儿童肿瘤学家，也是儿童医院奥克兰研究所（CHORI）的资深科学家，她和她的团队对儿童恶性肿瘤、结肠癌、肌营养不良症、T细胞转运以及一种新发现的被称为SPL不全综合征（SPLIS）先天代谢疾病有较深入的研究。

Saba教授是多个学术团体的成员。她是儿童研究学会、儿童肿瘤学小组和美国临床投资学会成员，也是美国国立卫生研究院癌症研究组化学和饮食预防学会的成员。Saba教授曾获得多项杰出奖项及荣誉，例如在2014年成为加州议会15区STEM年度女性，并在2016年获得“CHORI终身科学成就奖”。